Właściwości farmakokinetyczne
PHINGROUM 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku PHINGROUM

Szczegółowa analiza właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny, substancji czynnej produktu leczniczego PHINGROUM, obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku w organizmie. Parametry farmakokinetyczne są kluczowe dla zrozumienia działania terapeutycznego oraz optymalizacji dawkowania w różnych populacjach pacjentów.¹

Charakterystyka wchłaniania

Sytagliptyna wykazuje szybkie wchłanianie po podaniu doustnym. Po przyjęciu dawki 100 mg przez osoby zdrowe, maksymalne stężenie w osoczu krwi (mediana Tmax) osiągane jest w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM.²

Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną cechą farmakokinetyczną leku jest brak wpływu posiłków bogatych w tłuszcze na jego wchłanianie, co pozwala na podawanie produktu PHINGROUM niezależnie od posiłków.³

W zakresie proporcjonalności dawki obserwuje się, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono pełnej proporcjonalności – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, a wzrost C24h był mniejszy.⁴

Dystrybucja leku w organizmie

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta stosunkowo duża wartość wskazuje na znaczącą dystrybucję leku do tkanek poza krążeniem systemowym.⁵

Charakterystyczną cechą sytagliptyny jest niski stopień wiązania z białkami osocza. Frakcja leku związana w sposób odwracalny z białkami osocza wynosi zaledwie 38%, co zmniejsza ryzyko interakcji wynikających z wypierania z połączeń białkowych przez inne leki.⁶

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji leku. Substancja czynna jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem (około 79%).⁷

W badaniach z użyciem znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny wykazano, że około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie przyczyniają się do działania hamującego aktywność enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁸

Badania in vitro wskazują, że za ograniczony metabolizm sytagliptyny odpowiada głównie izoenzym CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Dodatkowo wykazano, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co ogranicza ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie metabolizmu.⁹

Eliminacja sytagliptyny

Po doustnym podaniu znakowanej [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, prawie 100% podanej dawki było eliminowane w ciągu tygodnia – 87% z moczem i 13% z kałem. Tak wysoki odsetek eliminacji nerkowej wskazuje, że jest to główna droga usuwania leku z organizmu.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe jako istotny mechanizm eliminacji.¹¹

W procesie wydalania nerkowego sytagliptyny uczestniczą transportery błonowe:¹²

• Transporter anionów organicznych-3 (hOAT-3) – sytagliptyna jest jego substratem, choć znaczenie kliniczne tego transportera w eliminacji leku nie zostało jednoznacznie ustalone¹³
• Glikoproteina P – sytagliptyna jest substratem tego transportera, który może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki; cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny P) nie zmniejsza jednak klirensu nerkowego sytagliptyny¹⁴

W przeciwieństwie do powyższych, sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina P (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.¹⁵

W badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna wywiera niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje jej słabe właściwości inhibitora glikoproteiny P.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny są generalnie podobne u osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2, co stanowi korzystną charakterystykę leku i ułatwia przewidywanie jego zachowania w organizmie.¹⁷

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji sytagliptyny, zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na farmakokinetykę leku. Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ różnego stopnia niewydolności nerek na parametry farmakokinetyczne sytagliptyny.¹⁸

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny można podsumować następująco:<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 19

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu zwiększone około 1,2-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – AUC zwiększone około 1,6-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – AUC zwiększone około 2-krotnie
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie – AUC zwiększone około 4-krotnie<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 20

W przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz umiarkowanych zaburzeń (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) zwiększenie ekspozycji na lek nie jest klinicznie znaczące i nie wymaga dostosowania dawki. Natomiast u pacjentów z GFR < 45 ml/min zalecane jest zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania stężenia w osoczu zbliżonego do obserwowanego u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 21

Istotne jest również to, że sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym podczas hemodializy – około 13,5% dawki zostaje usunięte w ciągu 3-4 godzin hemodializy, licząc od 4. godziny po podaniu leku.²²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów według skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny.²³

Brakuje doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów według skali Child-Pugh). Jednakże, ze względu na dominującą rolę nerek w eliminacji sytagliptyny, nie przewiduje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku.^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>24}

Wpływ wieku u osób dorosłych

Wiek pacjenta nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, dlatego nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku. Obserwuje się jedynie niewielkie zwiększenie stężenia leku u osób w podeszłym wieku – u pacjentów w wieku 65-80 lat stężenie sytagliptyny w osoczu jest średnio o około 19% wyższe w porównaniu z osobami młodszymi.²⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne sytagliptyny przeprowadzono również w populacji pediatrycznej, obejmującej dzieci i młodzież w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Podawano im pojedyncze dawki 50 mg, 100 mg lub 200 mg sytagliptyny.²⁶

W przypadku dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była u pacjentów pediatrycznych o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicę tę uznano za nieistotną klinicznie, na podstawie liniowej zależności PK/PD (farmakokinetyczno-farmakodynamicznej) między dawką 50 mg a dawką 100 mg.²⁷

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="PHINGROUM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 28

Wpływ innych czynników demograficznych

Analizy danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analizy farmakokinetyki populacyjnej z fazy I i II wykazały, że czynniki takie jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. W związku z tym nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na te cechy demograficzne.²⁹