Właściwości farmakodynamiczne
Perindopril Krka 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Perindopril Krka

Perindopril Krka (peryndopryl z tert-butyloaminą) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), określonej kodem ATC: C09AA04. Lek występuje w postaci białych do prawie białych, okrągłych, lekko dwuwypukłych tabletek ze skośnie ściętymi krawędziami i rowkiem podziału po jednej stronie, przy czym rowek ten ułatwia jedynie rozkruszenie tabletki w celu ułatwienia połknięcia, a nie podział na równe dawki.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę I do angiotensyny II (ACE). Enzym ten, zwany również kinazą, jest egzopeptydazą, która umożliwia zarówno przekształcenie angiotensyny I w angiotensynę II (substancję kurczącą naczynia krwionośne), jak i rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zahamowanie ACE prowadzi do następujących efektów w organizmie:

• Zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu – substancji silnie zwężającej naczynia krwionośne
• Zwiększenia aktywności reninowej osocza poprzez blokadę ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny
• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu
• Zwiększenia aktywności krążących i miejscowych układów kalikreiny-kininy, co aktywuje układ prostaglandyn

³

Zwiększona aktywność bradykininy jest prawdopodobnie mechanizmem odpowiedzialnym zarówno za działanie hipotensyjne leku, jak i za niektóre działania niepożądane, w tym charakterystyczny kaszel. Istotnym elementem farmakodynamiki jest fakt, że peryndopryl działa poprzez swój czynny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity nie wykazują działania hamującego aktywność ACE w badaniach in vitro.⁴

Wpływ na układ krążenia

Nadciśnienie tętnicze

Peryndopryl jest skuteczny w leczeniu wszystkich stopni nadciśnienia tętniczego: łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego. Obserwuje się zmniejszenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji pacjenta (leżącej czy stojącej).⁵

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego opiera się na:

• Zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, co bezpośrednio obniża ciśnienie krwi
• Zwiększeniu przepływu obwodowego krwi, bez wpływu na częstość pracy serca
• Zwiększeniu przepływu krwi przez nerki, przy czym współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje zazwyczaj niezmieniony

⁶

Profil działania przeciwnadciśnieniowego charakteryzuje się następującymi cechami:

• Maksymalne działanie hipotensyjne występuje między 4 a 6 godziną po podaniu pojedynczej dawki
• Efekt terapeutyczny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny
• Działanie w okresie minimalnego stężenia leku stanowi około 87-100% działania obserwowanego przy maksymalnym stężeniu
• Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko
• U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez tachyfilaksji (zjawiska zmniejszania się skuteczności leku w miarę stosowania)
• Przerwanie leczenia nie powoduje efektu odbicia (nagłego wzrostu ciśnienia)

⁷

Wpływ na strukturę układu krążenia

Peryndopryl wykazuje korzystny wpływ na strukturę układu sercowo-naczyniowego, co przejawia się:

• Zmniejszeniem przerostu lewej komory serca
• Poprawą elastyczności dużych tętnic
• Zmniejszeniem stosunku grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach

⁸

Terapia skojarzona

W terapii skojarzonej z tiazydowymi lekami moczopędnymi peryndopryl wykazuje działanie synergiczne typu addytywnego, zwiększające skuteczność leczenia nadciśnienia. Dodatkowo, połączenie inhibitora ACE z tiazydem zmniejsza ryzyko hipokaliemii (obniżonego poziomu potasu), która jest typowym działaniem niepożądanym leków moczopędnych.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową

Skuteczność peryndoprylu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu klinicznym EUROPA (ang. EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease). Badanie to charakteryzowało się następującymi cechami:

• Zastosowano metodologię podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo
• Trwało 4 lata
• Objęło 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat
• Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej peryndopryl w dawce 8 mg (n=6110) lub placebo (n=6108)
• Populacja badana miała potwierdzoną chorobę wieńcową bez objawów klinicznych niewydolności serca
• 90% pacjentów przebyło zawał mięśnia sercowego i/lub zabieg rewaskularyzacji naczyń wieńcowych
• U większości pacjentów badany lek dodawano do standardowej terapii (leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki)

¹⁰

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i/lub zatrzymanie akcji serca ze skuteczną resuscytacją.¹¹

Wyniki badania EUROPA wykazały, że:

• Leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4;28,6] – p<0,001)
• U pacjentów z zawałem i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano całkowite zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0;31,6] – p<0,001) w porównaniu z placebo

<sup data-drug="Perindopril Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4;28,6] – p<0,001). U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano całkowite zmniejszenie ryzyka osiągnięcia głównego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0;31,6] – p12

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa peryndoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat są ograniczone. Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie kliniczne u 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73 m². ^{30 ml/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc.”>13}

Protokół badania zakładał następujące elementy:

• Pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc.
• Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego
• Maksymalna stosowana dawka wynosiła 0,135 mg/kg mc./dobę
• 59 pacjentów ukończyło okres 3 miesięcy badania
• 36 pacjentów ukończyło przedłużoną fazę badania, będąc obserwowanymi przez co najmniej 24 miesiące (średni okres badania: 44 miesiące)

¹⁴

Wyniki badania wykazały, że:

• Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stałe od włączenia do ostatniej oceny u pacjentów uprzednio leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi
• U pacjentów uprzednio nieleczonych odnotowano obniżenie ciśnienia krwi
• Ponad 75% dzieci miało skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi poniżej 95 percentyla podczas ostatniej oceny
• Bezpieczeństwo stosowania było zgodne z już znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu

¹⁵

Dane z badań podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁶

Charakterystyka badań:

• ONTARGET – obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• VA NEPHRON-D – obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

¹⁷

Wyniki tych badań wykazały:

• Brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej
• Zwiększone ryzyko hiperkaliemii (podwyższonego poziomu potasu)
• Zwiększone ryzyko ostrego uszkodzenia nerek
• Zwiększone ryzyko niedociśnienia w porównaniu z monoterapią

¹⁸

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, powyższe wyniki mają znaczenie także dla innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁰

Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu z grupą placebo, obserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych
• Częstsze występowanie udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

²¹