Właściwości farmakokinetyczne
Paliperidone Teva 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne paliperydonu

Palmitynian paliperydonu, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Paliperidone Teva, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu długoterminowym. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem wszystkich istotnych aspektów klinicznych.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Palmitynian paliperydonu działa jako prolek paliperydonu w postaci estru palmitynowego. Ze względu na bardzo niską rozpuszczalność w środowisku wodnym, po podaniu domięśniowym lek rozpuszcza się powoli, następnie ulega hydrolizie do paliperydonu i zostaje wchłonięty do krążenia ogólnoustrojowego.²

Po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym, stężenie paliperydonu w osoczu stopniowo wzrasta, osiągając maksymalną wartość przy medianie czasu T_max wynoszącej 13 dni. Warto podkreślić, że uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już pierwszego dnia i utrzymuje się przez co najmniej 4 miesiące, co zapewnia długotrwały efekt terapeutyczny.³

Miejsce podania iniekcji ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne leku. Wstrzyknięcie pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennego skutkuje wyższym stężeniem C_max – o około 28% większym w porównaniu do podania do mięśnia pośladkowego.⁴

Schemat dawkowania początkowego obejmujący dwa wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego: 150 mg w 1. dniu oraz 100 mg w 8. dniu, pozwala na szybkie osiągnięcie stężeń terapeutycznych. Profil uwalniania i schemat dawkowania produktu leczniczego Paliperidone Teva umożliwiają utrzymanie stężeń terapeutycznych przez dłuższy czas.⁵

Ekspozycja na paliperydon po podaniu zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu jest proporcjonalna do dawki w zakresie 25-150 mg, natomiast dla dawek przekraczających 50 mg wartość C_max jest mniejsza niż proporcjonalna do dawki.⁶

Średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym dla dawki 100 mg paliperydonu wynosi 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego.⁷

Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 25-150 mg mieści się w zakresie od 25 do 49 dni.⁸

Całkowita biodostępność palmitynianu paliperydonu po podaniu zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu wynosi 100%.⁹

Po podaniu palmitynianu paliperydonu enancjomery (+) i (-) paliperydonu ulegają wzajemnej przemianie, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8. Paliperydon w formie mieszaniny racemicznej wiąże się z białkami osocza w 74%.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Paliperydon nie ulega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, co potwierdzają badania z zastosowaniem paliperydonu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C. Tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego ¹⁴C-paliperydonu, 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem.¹¹

Łącznie około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale, co wskazuje na dominującą rolę wydalania nerkowego.¹²

Zidentyfikowano in vivo cztery szlaki metaboliczne paliperydonu, z których żaden nie odpowiada za metabolizm więcej niż 6,5% dawki. Obejmują one:¹³

• Dealkilację
• Hydroksylację
• Odwodornienie
• Odłączenie benzizoksazolu

Badania in vitro wskazywały na potencjalny udział izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie paliperydonu, jednak badania in vivo nie dostarczyły dowodów na ich istotną rolę w metabolizmie tego związku.¹⁴

Analizy farmakokinetyczne przeprowadzone w populacji pacjentów nie wykazały dostrzegalnych różnic w klirensie paliperydonu po podaniu doustnym między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim.¹⁵

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym:¹⁶

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2C8/9/10
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A4
• CYP3A5

Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-glikoproteiny (P-gp) i w dużych stężeniach może w niewielkim stopniu hamować jej aktywność. Potencjalne znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest znane ze względu na brak danych z badań in vivo.¹⁷

Porównanie iniekcji długodziałającej palmitynianu paliperydonu do doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu

Produkt leczniczy Paliperidone Teva opracowano w taki sposób, aby zapewnić dostarczanie paliperydonu przez okres miesiąca, podczas gdy doustna forma paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu wymaga codziennego podawania.¹⁸

Początkowy schemat dawkowania Paliperidone Teva (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w 1. dniu/ 8. dniu) został zaprojektowany w celu szybkiego osiągnięcia stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu podczas rozpoczynania terapii, bez konieczności dodatkowego stosowania leku doustnie.¹⁹

Całkowite początkowe stężenia paliperydonu po zastosowaniu tego schematu mieszczą się w zakresie ekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu.²⁰

Schemat początkowego dawkowania Paliperidone Teva pozwala pacjentom utrzymać zakres ekspozycji odpowiadający doustnej dawce 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, nawet w dniach poprzedzających podanie kolejnej dawki (8. dzień i 36. dzień).²¹

Ze względu na różnice między średnimi profilami farmakokinetycznymi obu postaci leku, należy zachować ostrożność przy bezpośrednim porównywaniu ich właściwości farmakokinetycznych.²²

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Paliperydon nie podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu.²³ Mimo że nie przeprowadzono bezpośrednich badań wpływu paliperydonu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dostosowanie dawki nie jest wymagane u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności tego narządu.²⁴

W badaniu obejmującym pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były zbliżone do stężeń obserwowanych u osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁵

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących podawania paliperydonu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.²⁶

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Wykonano szczegółowe badania skutków podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek.²⁷

Zaobserwowano, że eliminacja paliperydonu zmniejsza się wraz ze spadkiem szacunkowego klirensu kreatyniny.²⁸ Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony o:

• średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min)
• 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min)
• 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do < 30 ml/min)

Powyższe wartości odpowiadają odpowiednio 1,5-; 2,6- i 4,8-krotnemu średniemu wzrostowi ekspozycji (AUC_inf) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Paliperidone Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min), o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do 29

Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano paliperydon, oraz symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów.³⁰

Wpływ czynników demograficznych i stylu życia

Wiek

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała różnic farmakokinetycznych związanych z wiekiem pacjentów.³¹

Wskaźnik masy ciała (BMI) i masa ciała

Badania farmakokinetyczne palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe stężenia paliperydonu w osoczu (10-20%) u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu z pacjentami o prawidłowej masie ciała.³²

Rasa

Analiza farmakokinetyki w populacji danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnej od rasy różnicy w farmakokinetyce paliperydonu.³³

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami w zakresie parametrów farmakokinetycznych paliperydonu.³⁴

Palenie tytoniu

Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2, co sugeruje, że palenie tytoniu nie powinno wpływać na farmakokinetykę tego leku.³⁵

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono bezpośrednich badań wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę paliperydonu w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu.³⁶

Niemniej jednak, analiza farmakokinetyki w populacji na podstawie danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazała nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Jest jednak mało prawdopodobne, aby ta różnica miała istotne znaczenie kliniczne.³⁷