Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Paliperidone Teva 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania paliperydonu

Dane przedkliniczne dotyczące palmitynianu paliperydonu obejmują szereg badań, które pozwalają ocenić bezpieczeństwo stosowania tej substancji przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej. Badania te koncentrowały się na ocenie toksyczności po wielokrotnym podaniu, wpływu na reprodukcję, potencjału genotoksycznego oraz działania rakotwórczego.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Badania toksyczności wykonano zarówno po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu (w postaci wstrzykiwanej raz w miesiącu), jak i po podaniu doustnym paliperydonu u szczurów i psów. Główne obserwowane efekty miały charakter farmakologiczny i obejmowały:

• Sedację – związaną z podstawowym mechanizmem działania leku
• Efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły sutkowe
• Zmiany w narządach płciowych wynikające z wpływu hormonalnego

²

W miejscu wstrzyknięcia domięśniowego palmitynianu paliperydonu u zwierząt laboratoryjnych zaobserwowano reakcję zapalną. W niektórych przypadkach dochodziło do sporadycznego tworzenia się ropni.³

Wpływ na reprodukcję

W badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję wykorzystano zarówno paliperydon, jak i jego prekursor – rysperydon. Paliperydon jest głównym aktywnym metabolitem rysperydonu, który w znacznym stopniu przekształca się do paliperydonu zarówno u szczurów, jak i u ludzi.⁴

Podczas badań na szczurach, którym podawano rysperydon doustnie, zaobserwowano niepożądane działania manifestujące się:

• Zmniejszeniem masy urodzeniowej potomstwa
• Obniżoną przeżywalnością potomstwa

⁵

Badania z palmitynianem paliperydonu podawanym domięśniowo ciężarnym samicom szczurów przeprowadzono stosując dawki aż do 160 mg/kg/dobę, co odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce 150 mg. W tych warunkach nie zaobserwowano embriotoksyczności ani wad rozwojowych.⁶

Warto jednak odnotować, że inne antagonisty dopaminy podawane ciężarnym zwierzętom wykazywały negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa.⁷

Potencjał genotoksyczny

Zarówno palmitynian paliperydonu, jak i paliperydon były testowane pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego. W przeprowadzonych badaniach żadna z tych substancji nie wykazała działania genotoksycznego.⁸

Potencjał rakotwórczy

Badania potencjału rakotwórczego przeprowadzono zarówno dla rysperydonu podawanego doustnie, jak i dla palmitynianu paliperydonu podawanego domięśniowo.⁹

W badaniach działania rakotwórczego rysperydonu podawanego doustnie zaobserwowano:

• Zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej u myszy
• Zwiększenie częstości występowania hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki u szczurów
• Zwiększenie częstości występowania gruczolaków gruczołu sutkowego u obu gatunków

¹⁰

Potencjał rakotwórczy palmitynianu paliperydonu podawanego domięśniowo został oceniony u szczurów. Badania te wykazały:

• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu sutkowego u samic szczurów po dawkach 10, 30 i 60 mg/kg/miesiąc
• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego u samców szczurów po dawkach 30 i 60 mg/kg/miesiąc

¹¹

Dawki 30 i 60 mg/kg/miesiąc odpowiadają 1,2- oraz 2,2-krotności poziomu ekspozycji u ludzi po zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki 150 mg.¹²

Obserwowane w badaniach na gryzoniach guzy mogą być związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz hiperprolaktynemią.¹³

Należy podkreślić, że znaczenie tych wyników badań dotyczących guzów u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi pozostaje nieznane.¹⁴