Właściwości farmakokinetyczne leku Oxodil Combo

Oxodil Combo (320 mikrogramów + 9 mikrogramów)/dawkę dostarczoną to preparat złożony zawierający budezonid i formoterol w postaci proszku do inhalacji. Właściwości farmakokinetyczne leku obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania obu substancji czynnych, zarówno podawanych w kombinacji, jak i osobno.¹

Biorównoważność i interakcje farmakokinetyczne

Badania wykazały biorównoważność preparatu Oxodil Combo z produktami zawierającymi pojedyncze substancje czynne pod względem ogólnoustrojowej ekspozycji na budezonid i formoterol. Jednakże, zaobserwowano nieco silniejsze zahamowanie wytwarzania kortyzolu po podaniu produktu złożonego w porównaniu do jednoczesnego podania leków jednoskładnikowych, choć różnica ta nie ma istotnego wpływu na bezpieczeństwo kliniczne.²

Co istotne, nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między budezonidem a formoterolem, zarówno na poziomie wchłaniania, jak i metabolizmu.³

Wchłanianie

Wchłanianie budezonidu

Budezonid podany wziewnie jest szybko wchłaniany i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30 minut od inhalacji. Badania kliniczne wykazały, że średnie odkładanie się budezonidu w płucach po podaniu wziewnym z użyciem inhalatora proszkowego wynosi od 32% do 44% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa wynosi około 49% dostarczonej dawki.⁴

U dzieci w wieku od 6 do 16 lat odkładanie się budezonidu w płucach zmniejsza się w tym samym stopniu co u dorosłych, gdy podaje się taką samą dawkę. Dokładne stężenia budezonidu w osoczu u dzieci nie zostały jednak określone.⁵

Wchłanianie formoterolu

Formoterol podany wziewnie wchłania się jeszcze szybciej niż budezonid, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu 10 minut po inhalacji. Średnie odkładanie się formoterolu w płucach po podaniu wziewnym z inhalatora proszkowego, według badań klinicznych, wynosi od 28% do 49% dostarczonej dawki. Biodostępność ogólnoustrojowa formoterolu to około 61% dostarczonej dawki.⁶

Porównanie parametrów wchłaniania w produkcie złożonym

Parametry farmakokinetyczne poszczególnych substancji czynnych są porównywalne zarówno po podaniu budezonidu i formoterolu jako osobnych leków, jak i po zastosowaniu produktu złożonego Oxodil Combo. Warto jednak zwrócić uwagę na pewne różnice:⁷

• Po podaniu produktu złożonego zaobserwowano nieznacznie większą wartość AUC dla budezonidu
• Budezonid w preparacie złożonym wykazuje szybsze wchłanianie
• Maksymalne stężenie budezonidu w osoczu jest większe po podaniu produktu złożonego
• W przypadku formoterolu maksymalne stężenie w osoczu jest podobne zarówno po podaniu pojedynczego leku, jak i produktu złożonego

⁸

Dystrybucja

Obie substancje czynne preparatu Oxodil Combo różnią się stopniem wiązania z białkami osocza oraz objętością dystrybucji:⁹

Metabolizm

Metabolizm budezonidu

Budezonid podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia przez wątrobę, gdzie około 90% dawki jest przekształcane do metabolitów o zredukowanej aktywności glikokortykosteroidowej. Główne metabolity – 6-beta-hydroksybudezonid i 16-alfa-hydroksyprednizolon – charakteryzują się aktywnością glikokortykosteroidową stanowiącą mniej niż 1% aktywności związku macierzystego.¹⁰

Metabolizm formoterolu

Formoterol jest metabolizowany poprzez procesy sprzęgania, prowadzące do powstawania metabolitów O-demetylowanych i deformylowanych. Mimo że część z tych metabolitów wykazuje aktywność farmakologiczną, występują one głównie w postaci nieaktywnych związków sprzężonych.¹¹

Eliminacja

Eliminacja budezonidu

Budezonid jest eliminowany głównie poprzez metabolizm wątrobowy, w którym kluczową rolę odgrywa izoenzym CYP3A4. Powstałe metabolity są wydalane z moczem w postaci niezmienionej lub sprzężonej. Jedynie nieznaczne ilości budezonidu są wykrywane w moczu w postaci niezmienionej. Budezonid charakteryzuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym wynoszącym około 1,2 l/min, a okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi średnio 4 godziny.¹²

Eliminacja formoterolu

Formoterol podlega głównie metabolizmowi wątrobowemu, po którym następuje wydalanie przez nerki. Po inhalacji od 8% do 13% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane z moczem w niezmienionej postaci. Formoterol, podobnie jak budezonid, cechuje się dużym klirensem ogólnoustrojowym, wynoszącym około 1,4 l/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest znacznie dłuższy niż budezonidu i wynosi średnio 17 godzin.¹³

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Nie określono dokładnie profilu farmakokinetycznego budezonidu i formoterolu u pacjentów z niewydolnością nerek. Natomiast u pacjentów z chorobami wątroby może występować zwiększona ekspozycja zarówno na budezonid, jak i formoterol.¹⁴

Liniowość farmakokinetyki

Zarówno budezonid, jak i formoterol wykazują liniową farmakokinetykę w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych. Oznacza to, że ogólnoustrojowa ekspozycja na obie substancje jest wprost proporcjonalna do zastosowanej dawki.¹⁵