Właściwości farmakodynamiczne leku Oriven

Oriven (wenlafaksyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, inne leki przeciwdepresyjne, oznaczonej kodem ATC: N06AX16. Lek jest dostępny w formie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 37,5 mg, 75 mg, 150 mg i 225 mg, zawierających substancję czynną wenlafaksynę w postaci chlorowodorku.¹

Mechanizm działania

Mechanizm przeciwdepresyjnego działania wenlafaksyny u ludzi opiera się na wzmocnieniu aktywności neuroprzekaźników w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badania niekliniczne wykazały, że wenlafaksyna oraz jej aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) działają jako inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny. Dodatkowo wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące zwrotny wychwyt dopaminy.²

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit ODV, zmniejszają odpowiedź β-adrenergiczną po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka) oraz wielokrotnym. Oba związki wykazują bardzo podobne działanie w zakresie całkowitego wpływu na wychwyt zwrotny neuroprzekaźników oraz wiązanie się z receptorami.³

Profil receptorowy

Ważną cechą farmakodynamiczną wenlafaksyny jest jej selektywność receptorowa. Substancja praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów:

• muskarynowych, cholinergicznych
• H1-histaminowych
• α1-adrenergicznych w mózgu szczura (badania in vitro)

Brak aktywności wobec tych receptorów ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ ich stymulacja często wiąże się z działaniami niepożądanymi leków przeciwdepresyjnych, takimi jak efekty przeciwcholinergiczne, działanie sedatywne czy niekorzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy.⁴

Dodatkowo wenlafaksyna:

• nie wykazuje zdolności hamowania monoaminooksydazy (MAO)
• praktycznie nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych
• nie wiąże się istotnie z receptorami benzodiazepinowymi (badania in vitro)

Te cechy farmakodynamiczne odróżniają wenlafaksynę od klasycznych leków przeciwdepresyjnych, takich jak inhibitory MAO czy trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Epizody dużej depresji

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu epizodów dużej depresji została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• Pięć randomizowanych, kontrolowanych placebo badań z podwójnie ślepą próbą o krótkim okresie obserwacji (4-6 tygodni) z zastosowaniem wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach do 375 mg na dobę
• Dwa kontrolowane placebo, krótkoterminowe badania (8-12 tygodni) z zastosowaniem wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu w dawkach od 75 do 225 mg na dobę

Powyższe badania potwierdziły skuteczność wenlafaksyny w krótkoterminowym leczeniu epizodów dużej depresji.⁶

Przeprowadzono również badania długoterminowe, które wykazały:

• W badaniu z udziałem dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy odpowiedzieli na 8-tygodniowe leczenie wenlafaksyną o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach 75, 150 lub 225 mg), kontynuacja terapii tą samą dawką przez okres do 26 tygodni była skuteczniejsza w zapobieganiu nawrotom choroby niż podawanie placebo
• W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z nawracającymi epizodami dużej depresji, którzy odpowiedzieli na leczenie wenlafaksyną (100-200 mg na dobę, dawkowanie dwa razy na dobę) podczas ostatniego epizodu, potwierdzono skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych

Badania te wskazują, że wenlafaksyna jest skuteczna nie tylko w krótkoterminowym leczeniu depresji, ale również w zapobieganiu nawrotom choroby.⁷

Zaburzenie lękowe uogólnione

Skuteczność wenlafaksyny w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• Dwa 8-tygodniowe, kontrolowane placebo badania z zastosowaniem stałych dawek (75-225 mg na dobę)
• Jedno 6-miesięczne, kontrolowane placebo badanie ze stałymi dawkami (75-225 mg na dobę)
• Jedno 6-miesięczne, kontrolowane placebo badanie ze zmiennymi dawkami (37,5 mg, 75 mg i 150 mg na dobę)

Wszystkie badania były przeprowadzone u dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie. Warto zauważyć, że mimo potwierdzenia skuteczności dawki 37,5 mg na dobę w porównaniu do placebo, dawka ta nie była tak efektywna jak dawki wyższe.⁸

Fobia społeczna

W leczeniu fobii społecznej skuteczność wenlafaksyny została potwierdzona w następujących badaniach klinicznych:

• Cztery 12-tygodniowe badania z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych ze zmiennymi dawkami
• Jedno 6-miesięczne badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych ze stałymi/zmiennymi dawkami

Badania prowadzono u dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy otrzymywali dawki w zakresie od 75 mg do 225 mg na dobę. Istotne jest, że nie wykazano zwiększonej skuteczności terapeutycznej przy dawkach 150-225 mg na dobę w porównaniu do dawki 75 mg na dobę w trakcie 6-miesięcznego badania.⁹

Zaburzenie lękowe z napadami lęku

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu zaburzenia lękowego z napadami lęku została potwierdzona w:

• Dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z lękiem napadowym z agorafobią lub bez agorafobii

W tych badaniach stosowano następujący schemat dawkowania:

1. Dawka początkowa: 37,5 mg na dobę przez 7 dni
2. Następnie pacjenci otrzymywali stałe dawki:
   • W pierwszym badaniu: 75 mg lub 150 mg na dobę
   • W drugim badaniu: 75 mg lub 225 mg na dobę

Ponadto przeprowadzono długoterminowe badanie kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych u dorosłych pacjentów leczonych ambulatoryjnie, którzy odpowiedzieli na leczenie w fazie otwartej. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie tych samych dawek wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu (75 mg, 150 mg lub 225 mg), które stosowano pod koniec fazy otwartej. Badanie to potwierdziło długotrwałe bezpieczeństwo stosowania, skuteczność oraz skuteczność w zapobieganiu nawrotom.¹⁰

Wpływ na elektrofizjologię mięśnia sercowego

W dedykowanym badaniu oceniającym wpływ na odstęp QT przeprowadzonym u zdrowych ochotników, wenlafaksyna podawana w dawkach supraterapeutycznych 450 mg na dobę (w schemacie 225 mg dwa razy na dobę) nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Jest to ważny aspekt bezpieczeństwa stosowania leku.¹¹

Należy jednak zwrócić uwagę, że w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QTc i/lub torsade de pointes (TdP) oraz komorowych zaburzeń rytmu serca. Zdarzenia te występowały szczególnie po przedawkowaniu lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT i/lub TdP. Dlatego mimo korzystnego profilu elektrofizjologicznego leku w dawkach terapeutycznych, należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń rytmu.¹²