Charakterystyka farmakokinetyki wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna produktu leczniczego Oriven, charakteryzuje się intensywnym metabolizmem, prowadzącym głównie do powstania aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średni okres półtrwania wenlafaksyny wynosi 5±2 godziny, natomiast ODV 11±2 godziny. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni regularnego, doustnego stosowania leku. W zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę, substancje te wykazują kinetykę liniową.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym, co najmniej 92% pojedynczej dawki wenlafaksyny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Całkowita biodostępność leku jest jednak znacznie niższa i wynosi 40-45% ze względu na efekt pierwszego przejścia. W przypadku preparatu Oriven, który jest formulacją o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia w osoczu występują później niż w przypadku form o natychmiastowym uwalnianiu – maksymalne stężenie wenlafaksyny pojawia się po około 5,5 godzinach, a jej aktywnego metabolitu (ODV) po około 9 godzinach od przyjęcia leku. Mimo wolniejszego wchłaniania, całkowity stopień biodostępności jest identyczny dla obu postaci leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie produktu Oriven z pokarmem nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny ani ODV.²

Dystrybucja

Zarówno wenlafaksyna, jak i jej główny metabolit ODV, w stężeniach terapeutycznych charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – odpowiednio 27% i 30%. Ta właściwość może mieć znaczenie kliniczne przy jednoczesnym stosowaniu innych leków silnie wiążących się z białkami. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 l/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.³

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Główną drogą metaboliczną jest przekształcenie wenlafaksyny do aktywnego metabolitu ODV, które zachodzi przy udziale enzymu CYP2D6. Drugim, mniej istotnym szlakiem metabolicznym jest powstawanie ubocznego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny, katalizowane przez CYP3A4. Badania in vitro i in vivo wykazały, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem CYP2D6, natomiast nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4, co ma znaczenie przy analizie potencjalnych interakcji lekowych.⁴

Eliminacja

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. Około 87% dawki leku jest wydalana z moczem w ciągu 48 godzin, przy czym wydalanie to obejmuje:

• niezmienioną wenlafaksynę (5%),
• niesprzężoną ODV (29%),
• sprzężoną ODV (26%),
• inne, uboczne nieaktywne metabolity (27%).

Średni klirens osoczowy wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/godz./kg masy ciała, natomiast dla ODV wartość ta jest niższa i wynosi 0,4±0,2 l/godz./kg masy ciała.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania farmakokinetyczne wykazały, że zarówno wiek, jak i płeć pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny oraz jej aktywnego metabolitu ODV. Dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki leku ze względu na te czynniki.⁶

Polimorfizm enzymu CYP2D6

Polimorfizm genetyczny enzymu CYP2D6 prowadzi do wyodrębnienia dwóch populacji: osób o intensywnym metabolizmie oraz osób o powolnym metabolizmie. U osób z powolnym metabolizmem obserwuje się wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu w porównaniu do osób intensywnie metabolizujących. Jednakże całkowita wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach pacjentów, dlatego obydwie grupy mogą stosować taki sam schemat dawkowania leku Oriven.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i jej metabolitu. U osób z łagodnymi (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanymi (klasa B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV są wydłużone w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Dodatkowo klirens zarówno wenlafaksyny, jak i ODV po podaniu doustnym jest zmniejszony. Zaobserwowano znaczącą zmienność osobniczą w zakresie tych parametrów. Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii.⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a szczególnie u osób dializowanych, farmakokinetyka wenlafaksyny ulega istotnym zmianom. U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji jest wydłużony o około 180%, a klirens zmniejszony o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Podobne zmiany obserwuje się dla aktywnego metabolitu ODV, którego okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony o około 142%, a klirens zmniejszony o około 56%.

Ze względu na powyższe zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja schematu dawkowania produktu Oriven.⁹