Właściwości farmakodynamiczne

Montelukast, substancja czynna leku Orilukast, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych do stosowania ogólnego, antagonista receptora leukotrienowego (kod ATC: R03D C03).¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te mediatory odgrywają kluczową rolę w rozwoju astmy, wiążąc się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT). Receptor CysLT typu-1 (CysLT1) występuje w drogach oddechowych człowieka (zarówno w komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych, jak i w makrofagach dróg oddechowych) oraz w innych komórkach prozapalnych, zwłaszcza eozynofilach i niektórych komórkach macierzystych szpiku.²

CysLT odgrywają istotną rolę w patofizjologii astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa. W astmie, działania zależne od leukotrienów obejmują szereg procesów patofizjologicznych:³

• Skurcz oskrzeli – podstawowy mechanizm zwężający drogi oddechowe
• Wzmożone wydzielanie śluzu – prowadzące do ograniczenia przepływu powietrza
• Zmiana przepuszczalności naczyń krwionośnych – przyczyniająca się do obrzęku
• Napływ eozynofilów – komórek biorących udział w procesie zapalnym

W przypadku alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, CysLT uwalniane są z błony śluzowej nosa po ekspozycji na alergen, zarówno we wczesnej, jak i w późnej fazie reakcji alergicznej. Są one bezpośrednio związane z występowaniem charakterystycznych objawów tej choroby. Badania z zastosowaniem wewnątrznosowego testu prowokacji z użyciem CysLT udokumentowały zwiększenie oporu w przewodach nosowych oraz nasilenie objawów niedrożności nosa.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Montelukast jest związkiem, który po podaniu doustnym wykazuje wysokie powinowactwo i selektywność wiązania z receptorem CysLT1. W badaniach klinicznych wykazano, że montelukast już w małych dawkach (5 mg) skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwowano w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu leku. Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela wywołane działaniem beta-agonisty było dodatkowo wzmacniane przez montelukast.⁵

Terapia montelukastem powoduje zahamowanie zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na alergen. W porównaniu z placebo, montelukast istotnie zmniejsza liczbę eozynofilów w krwi obwodowej zarówno u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci. W odrębnym badaniu stwierdzono, że stosowanie montelukastu prowadzi do znaczącego zmniejszenia liczby eozynofilów w drogach oddechowych (pomiar przeprowadzany zarówno w plwocinie, jak i we krwi obwodowej), czemu towarzyszy kliniczna poprawa kontroli astmy.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów, montelukast w dawce 10 mg podawany raz na dobę, wykazał istotną przewagę nad placebo w zakresie szeregu parametrów oceniających funkcję układu oddechowego:⁷

• Poprawa mierzonej rano natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) o 10,4% w porównaniu do 2,7% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 L/min w porównaniu do 3,3 L/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia beta-agonisty o -26,1% w porównaniu do -4,6% w grupie placebo (względem wartości początkowej)

Ponadto, odnotowano znamiennie większą niż w grupie placebo poprawę w zakresie objawów astmy zgłaszanych przez pacjentów, zarówno tych występujących w ciągu dnia, jak i w nocy.⁸

Efektywność leczenia skojarzonego z kortykosteroidami

Badania kliniczne u dorosłych pacjentów wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne, gdy jest stosowany w skojarzeniu z kortykosteroidami w postaci wziewnej:⁹

• Procentowa zmiana FEV1 w porównaniu do wartości początkowych wynosiła 5,43% podczas jednoczesnego stosowania beklometazonu w postaci wziewnej i montelukastu, w porównaniu do 1,04% podczas stosowania samego beklometazonu
• Zmiana zużycia beta-agonisty wynosiła -8,70% podczas terapii skojarzonej, w porównaniu do 2,64% przy monoterapii beklometazonem

W porównaniu z beklometazonem w postaci wziewnej (200 μg dwa razy na dobę, podawanym przez dozownik z komorą inhalacyjną), montelukast umożliwił uzyskanie szybszej początkowej reakcji na leczenie. Jednakże w trakcie całego 12-tygodniowego okresu badania, beklometazon zapewniał większą średnią skuteczność terapeutyczną:¹⁰

Należy jednak podkreślić, że znaczny odsetek pacjentów leczonych montelukastem osiągnął podobną reakcję kliniczną jak ci, którzy otrzymywali beklometazon. Około 50% pacjentów leczonych beklometazonem uzyskało poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy u około 42% pacjentów leczonych montelukastem odnotowano podobną odpowiedź na leczenie.¹¹

Skuteczność w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa

Przeprowadzono badanie kliniczne oceniające skuteczność montelukastu w leczeniu objawów sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa u pacjentów dorosłych i młodzieży w wieku 15 lat i starszych, u których współwystępowała astma oskrzelowa i sezonowe alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. W badaniu tym, montelukast w tabletkach 10 mg podawany raz na dobę wykazał statystycznie istotną poprawę w dobowej ocenie objawów zapalenia błony śluzowej nosa w porównaniu z placebo.¹²

Wynik w skali dobowej oceny objawów zapalenia błony śluzowej nosa stanowił średnią dla następujących objawów:¹³

• Objawy dzienne:
  • Przekrwienie błony śluzowej nosa
  • Wodnisty wyciek z nosa
  • Kichanie
  • Swędzenie nosa
• Objawy nocne:
  • Przekrwienie błony śluzowej nosa po przebudzeniu
  • Trudności w zasypianiu
  • Ilość przebudzeń w ciągu nocy

Ogólna ocena alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa, dokonana zarówno przez pacjentów, jak i przez lekarzy, wykazała znamienną poprawę objawów w porównaniu z placebo. Warto zaznaczyć, że ocena skuteczności w astmie nie była głównym celem tego badania.¹⁴

Skuteczność kliniczna u dzieci

W 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg podawany raz na dobę, w porównaniu z placebo, znacząco poprawił parametry funkcji układu oddechowego:¹⁵

• Poprawa FEV1 o 8,71% w grupie montelukastu vs 4,16% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Poprawa porannego PEFR o 27,9 L/min w grupie montelukastu vs 17,8 L/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego beta-agonisty o -11,7% w grupie montelukastu vs wzrost o +8,2% w grupie placebo (względem wartości początkowej)

Skuteczność w powysiłkowym skurczu oskrzeli

W 12-tygodniowym badaniu przeprowadzonym u dorosłych pacjentów stwierdzono istotne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli w grupie leczonej montelukastem w porównaniu do grupy placebo:¹⁶

To korzystne działanie utrzymywało się przez pełne 12 tygodni trwania badania. Podobne zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano także w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci:¹⁷

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV1: 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% początkowej wartości: 17,76 min w grupie montelukastu vs 27,98 min w grupie placebo

W obu badaniach efekt terapeutyczny obserwowano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami, przy stosowaniu leku raz na dobę.¹⁸

Skuteczność u pacjentów z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą związaną z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, którzy jednocześnie przyjmowali wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, skutkowało znamienną poprawą kontroli astmy:¹⁹

• Poprawa FEV1 o 8,55% w grupie montelukastu vs pogorszenie o 1,74% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie całkowitego zużycia beta-agonisty o 27,78% w grupie montelukastu vs wzrost o 2,09% w grupie placebo (względem wartości początkowej)