Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Orilukast 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Orilukast

Kompleksowe badania przedkliniczne przeprowadzone dla montelukastu, substancji czynnej leku Orilukast, dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz innych istotnych badań bezpieczeństwa.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksykologicznych na zwierzętach zaobserwowano jedynie nieznaczne i przemijające zmiany parametrów biochemicznych. Dotyczyły one głównie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), stężenia glukozy, fosforu oraz trójglicerydów w surowicy. Warto podkreślić, że zmiany te były odwracalne i nie wskazywały na długotrwałe uszkodzenia narządów.²

Objawy toksycznego działania montelukastu u zwierząt laboratoryjnych obejmowały:³

• Zwiększone wydzielanie śliny
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego
• Luźne stolce
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej

Istotne jest, że powyższe objawy toksyczności wystąpiły tylko przy dawkach powodujących ekspozycję ogólnoustrojową ponad 17 razy większą niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi. U małp działania niepożądane pojawiły się dopiero po podaniu leku w dawkach wynoszących 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232 razy większej od tej osiąganej przy dawce klinicznej.^{17 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu leku w dawkach od 150 mg/kg mc. na dobę (dawka powodująca ekspozycję ogólnoustrojową >232 razy większą niż dawka kliniczna).”>4}

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej na gryzoniach wykazały niezwykle wysoki margines bezpieczeństwa montelukastu. Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce wynoszącej 5000 mg/kg masy ciała (co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie stwierdzono żadnych przypadków śmierci zwierząt. Warto podkreślić, że taka dawka jest aż 25 000 razy większa od zalecanej dawki dobowej dla osób dorosłych (przy założeniu, że masa ciała pacjenta wynosi 50 kg).⁵

Wpływ na płodność i reprodukcję

W badaniach przedklinicznych montelukast nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani na zdolność do reprodukcji przy stosowaniu dawek powodujących ekspozycję ogólnoustrojową 24 razy większą niż ta osiągana po zastosowaniu dawki klinicznej.⁶

Jednakże w badaniach, w których samicom szczura podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (co powodowało ekspozycję ogólnoustrojową ponad 69 razy większą niż po zastosowaniu dawki klinicznej), zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała noworodków.^{69 razy większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała noworodków.”>7}

W badaniach rozwojowych na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu do grupy kontrolnej, ale tylko przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Natomiast u szczurów nie stwierdzono żadnych podobnych nieprawidłowości rozwojowych.^{24 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów.”>8}

Istotnym odkryciem w badaniach przedklinicznych była zdolność montelukastu do przenikania przez barierę łożyskową oraz do wydzielania z mlekiem zwierząt. Ta informacja ma znaczenie kliniczne przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Działanie fototoksyczne

Przeprowadzono również badania mające na celu ocenę potencjalnego działania fototoksycznego montelukastu. Stwierdzono, że montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (dawka powodująca około 200 razy większą ekspozycję ogólnoustrojową niż dawka kliniczna) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.^{200 razy większą ekspozycje ogólnoustrojową niż dawka kliniczna) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>10}

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Kompleksowe badania genotoksyczności montelukastu, zarówno in vitro jak i in vivo, nie wykazały żadnego działania mutagennego tej substancji. Dodatkowo, długoterminowe badania na gryzoniach wykluczyły potencjalne działanie rakotwórcze montelukastu, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku.¹¹