Właściwości farmakokinetyczne brynzolamidu

Lek Optilamid (10 mg/ml krople do oczu, zawiesina) zawiera jako substancję czynną brynzolamid, który po podaniu miejscowym do oka wykazuje specyficzne cechy farmakokinetyczne. Analiza właściwości farmakokinetycznych tego związku obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które charakteryzują się kilkoma istotnymi cechami wpływającymi na działanie leku.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po miejscowej aplikacji do oka w postaci kropli, brynzolamid wchłania się do krążenia ogólnoustrojowego. Mimo że lek podawany jest miejscowo, jego właściwości fizykochemiczne umożliwiają przenikanie do krwiobiegu i dalszą dystrybucję.²

Dystrybucja i wiązanie z białkami

Brynzolamid charakteryzuje się szczególnym profilem dystrybucji w organizmie. Związek ten wykazuje silne powinowactwo do anhydrazy węglanowej typu II (CA-II), co skutkuje znacznym stopniem przechodzenia i kumulacji w krwinkach czerwonych. To powinowactwo jest podstawowym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę leku.³

Szczególną cechą brynzolamidu jest wyjątkowo długi okres półtrwania we krwi pełnej, wynoszący średnio około 24 tygodni. Ta charakterystyka wynika z silnego wiązania z anhydrazą węglanową w erytrocytach.⁴

Wiązanie brynzolamidu z białkami osocza nie jest znaczne i wynosi około 60%, co oznacza, że pozostała frakcja leku występuje w postaci niezwiązanej i może oddziaływać z tkankami docelowymi.⁵

Stężenia brynzolamidu w osoczu są niskie i zazwyczaj pozostają poniżej granicy oznaczalności (<7,5 ng/ml). Ten niski poziom w osoczu wynika z preferencyjnej dystrybucji leku do erytrocytów.⁶

Metabolizm i metabolity

W organizmie człowieka brynzolamid ulega metabolizmowi, a głównym metabolitem jest N-dezetylobrynzolamid. Metabolit ten również wykazuje powinowactwo do anhydrazy węglanowej i gromadzi się w erytrocytach, choć ma on większe powinowactwo do anhydrazy węglanowej typu I (CA-I) niż do CA-II.⁷

Podobnie jak w przypadku związku macierzystego, stężenia N-dezetylobrynzolamidu w osoczu pozostają niskie, zazwyczaj poniżej granicy oznaczalności metody analitycznej (<7,5 ng/ml).⁸

Oprócz głównego metabolitu, w śladowych stężeniach (<1%) wykrywane są również inne metabolity brynzolamidu, takie jak N-demetoksypropylowe i O-demetylowe pochodne.⁹

Eliminacja i wydalanie

Brynzolamid jest eliminowany głównie przez wydzielanie nerkowe, które odpowiada za eliminację około 60% podanej dawki. Pozostałe 40% może podlegać innym drogom eliminacji, w tym metabolizmowi i wydalaniu z żółcią.¹⁰

W moczu około 20% dawki pojawia się w postaci metabolitów, co potwierdza znaczący udział przemian metabolicznych w ogólnym procesie eliminacji leku.¹¹

Głównymi składnikami wykrywanymi w moczu są:

• brynzolamid w formie niezmienionej
• N-dezetylobrynzolamid
• śladowe ilości metabolitów N-demetoksypropylowych i O-demetylowych (poniżej 1%)

¹²

Farmakokinetyka w badaniach klinicznych

Badania po podaniu doustnym

W celu lepszego poznania właściwości farmakokinetycznych brynzolamidu przeprowadzono badanie z doustnym podaniem leku zdrowym ochotnikom. Uczestnikom podawano kapsułki zawierające 1 mg brynzolamidu dwa razy na dobę przez okres do 32 tygodni. W badaniu mierzono aktywność anhydrazy węglanowej w erytrocytach, aby ocenić stopień ogólnoustrojowego zahamowania enzymu.¹³

Wyniki badania wykazały następujące zależności:

• Wysycenie CA-II brynzolamidem w erytrocytach następowało stosunkowo szybko, w ciągu 4 tygodni, osiągając stężenia około 20 µM.¹⁴
• Kumulacja N-dezetylobrynzolamidu w krwinkach czerwonych przebiegała wolniej, osiągając stan stacjonarny po 20-28 tygodniach, ze stężeniami w zakresie 6-30 µM.¹⁵
• Zahamowanie całkowitej aktywności anhydrazy węglanowej w erytrocytach w stanie stacjonarnym wynosiło około 70-75%.¹⁶

Badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono również badania farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min). Uczestniczy otrzymywali doustnie 1 mg brynzolamidu dwa razy na dobę przez okres do 54 tygodni.¹⁷

Zaobserwowano następujące zależności:

• W 4 tygodniu podawania leku stężenia brynzolamidu w erytrocytach wynosiły 20-40 µM.¹⁸
• W stanie stacjonarnym stężenia brynzolamidu w erytrocytach mieściły się w zakresie 22,0-46,1 µM.¹⁹
• Stężenia metabolitu N-dezetylobrynzolamidu w erytrocytach w stanie stacjonarnym wynosiły 17,1-88,6 µM.²⁰

Badanie wykazało, że wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny:

• Zwiększały się stężenia N-dezetylobrynzolamidu w erytrocytach
• Obniżała się całkowita aktywność anhydrazy węglanowej w erytrocytach
• Stężenia brynzolamidu i aktywność CA-II w erytrocytach pozostawały niezmienione

²¹

U pacjentów z najbardziej zaawansowanym zaburzeniem czynności nerek zahamowanie całkowitej aktywności anhydrazy węglanowej było silniejsze niż u pozostałych badanych, choć wartość ta nie przekraczała 90% w stanie stacjonarnym.²²

Porównanie farmakokinetyki po podaniu miejscowym i doustnym

W badaniach porównawczych dotyczących miejscowego podawania kropli do oczu i podawania doustnego brynzolamidu wykazano, że:

• Stężenia brynzolamidu w erytrocytach w stanie stacjonarnym po podaniu miejscowym były podobne do stężeń uzyskiwanych w badaniu z podaniem doustnym
• Stężenia metabolitu N-dezetylobrynzolamidu po podaniu miejscowym były mniejsze niż po podaniu doustnym
• Aktywność anhydrazy węglanowej po miejscowym podaniu leku wynosiła około 40-70% aktywności przed rozpoczęciem terapii

²³

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Brynzolamid, jako składnik aktywny leku Optilamid, charakteryzuje się unikalnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wynikają głównie z jego wysokiego powinowactwa do anhydrazy węglanowej typu II. Miejscowe podanie w postaci kropli do oczu skutkuje wchłonięciem substancji czynnej do krążenia ogólnoustrojowego i jej dystrybucją, z preferencyjnym gromadzeniem się w erytrocytach. Długi okres półtrwania leku, wynoszący około 24 tygodni, jest konsekwencją silnego wiązania z anhydrazą węglanową w krwinkach czerwonych. Brynzolamid metabolizowany jest głównie do N-dezetylobrynzolamidu, który również wykazuje aktywność inhibicyjną wobec anhydrazy węglanowej, a eliminacja leku zachodzi przede wszystkim drogą nerkową.²⁴