Właściwości farmakodynamiczne ondansetronu

Ondansetron, substancja czynna leku Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciw wymiotom i nudnościom, a dokładniej do antagonistów receptora serotoninowego (5-HT3), oznaczonej kodem ATC: A04 AA01. Mechanizm działania tej substancji opiera się na silnym i wysoce wybiórczym antagonizmie wobec receptorów 5-HT3.¹

Mechanizm działania w kontroli nudności i wymiotów

Chociaż dokładny mechanizm działania ondansetronu w kontrolowaniu nudności i wymiotów nie jest w pełni poznany, istnieją uzasadnione hipotezy wyjaśniające jego skuteczność. Chemioterapia oraz radioterapia mogą inicjować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim, co zapoczątkowuje odruch wymiotny poprzez aktywację dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5-HT3. Ondansetron, blokując te receptory, hamuje powstawanie odruchu wymiotnego.²

Dodatkowo, pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego może prowadzić do uwolnienia 5-HT w area postrema – specyficznym obszarze zlokalizowanym w dnie komory czwartej mózgu, co może wywoływać wymioty pochodzenia ośrodkowego. Działanie ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych terapią cytotoksyczną oraz radioterapią wynika zatem prawdopodobnie z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT3 neuronów zlokalizowanych zarówno w obwodowym, jak i w ośrodkowym układzie nerwowym.³

W przypadku pooperacyjnych nudności i wymiotów dokładny mechanizm działania ondansetronu nie został jednoznacznie ustalony, jednak przypuszcza się, że jest on podobny do mechanizmu związanego z kontrolą nudności i wymiotów wywołanych leczeniem cytotoksycznym. Warto podkreślić, że ondansetron nie wpływa na stężenie prolaktyny w osoczu.⁴ Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywoływanych przez opiaty wymaga jeszcze dokładniejszego zbadania i nie została w pełni ustalona.⁵

Wpływ ondansetronu na odstęp QTc

W ramach oceny bezpieczeństwa kardiologicznego przeprowadzono szczegółowe badanie wpływu ondansetronu na odstęp QTc. Badanie miało charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony, z użyciem placebo oraz aktywnej kontroli (moksyfloksacyna), w układzie naprzemiennym (cross-over), i wzięło w nim udział 58 zdrowych dorosłych osób obojga płci.⁶

Ondansetron zastosowano w dwóch dawkach – 8 mg oraz 32 mg – podawanych w formie 15-minutowej infuzji dożylnej. Wyniki były następujące:

• Po podaniu dawki 32 mg maksymalna średnia różnica w QTcF (z górną granicą 90% przedziału ufności) w porównaniu do placebo, po skorygowaniu wartości wyjściowych, wyniosła 19,6 (21,5) milisekund.⁷
• Po podaniu dawki 8 mg maksymalna średnia różnica w QTcF (z górną granicą 90% przedziału ufności) w porównaniu do placebo, po skorygowaniu wartości wyjściowych, wyniosła 5,8 (7,8) milisekund.⁸

Co istotne, w badaniu nie zanotowano pomiarów przekraczających 480 milisekund ani wydłużenia odstępu QTcF powyżej 60 milisekund. Ponadto nie zaobserwowano znaczących zmian w odstępach PR oraz w zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego.⁹

Zastosowanie ondansetronu u dzieci i młodzieży

Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię

Skuteczność ondansetronu w kontroli nudności i wymiotów indukowanych chemioterapią przeciwnowotworową została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży. Poniżej omówiono najważniejsze wyniki tych badań.

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (S3AB3006) uczestniczyło 415 pacjentów w wieku 1-18 lat, którzy otrzymywali chemioterapię. Zastosowano dwa schematy dawkowania ondansetronu:

• Grupa 1: ondansetron 5 mg/m² pc. dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach
• Grupa 2: ondansetron 0,45 mg/kg mc. dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach

Po chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali ondansetron w dawce 4 mg w postaci syropu, dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu ich największego nasilenia odnotowano u 49% pacjentów z grupy 1 i 41% pacjentów z grupy 2. Nie zaobserwowano istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy badanymi grupami.¹⁰

Kolejne randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą (S3AB4003) przeprowadzono z udziałem 438 pacjentów w wieku 1-17 lat. W badaniu tym zastosowano dwa schematy podawania ondansetronu w połączeniu z deksametazonem:

• Grupa 1: ondansetron 5 mg/m² pc. dożylnie z 2-4 mg deksametazonu doustnie
• Grupa 2: ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z 2-4 mg deksametazonu doustnie

Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu ich największego nasilenia odnotowano u 73% pacjentów z grupy 1 i 71% pacjentów z grupy 2. Po zakończeniu chemioterapii pacjenci z obu grup otrzymywali 4 mg ondansetronu w syropie, dwa razy na dobę przez 2 dni. Podobnie jak w poprzednim badaniu, nie odnotowano istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa między badanymi grupami.¹¹

W badaniu u młodszych dzieci (S3AB40320), które miało charakter otwarty i nieporównawczy, uczestniczyło 75 pacjentów w wieku 6-48 miesięcy. Wszystkie dzieci otrzymały trzy dawki ondansetronu po 0,15 mg/kg mc. podawane dożylnie przez 30 minut – pierwszą przed rozpoczęciem chemioterapii, a następnie dwie kolejne dawki w odstępach 4 i 8 godzin od pierwszej. Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.¹²

W innym otwartym, nieporównawczym badaniu (S3A239) uczestniczyło 28 dzieci. Zastosowano pojedynczą dożylną dawkę ondansetronu 0,15 mg/kg mc., a następnie dwie dawki doustne – 4 mg dla dzieci w wieku poniżej 12 lat i 8 mg dla dzieci w wieku 12 lat i starszych. Całkowite ustąpienie wymiotów odnotowano u 42% pacjentów.<sup data-drug="Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239), badano skuteczność stosowania pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc., po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku 13

Zapobieganie nudnościom i wymiotom w okresie pooperacyjnym

Skuteczność ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym u dzieci oceniono w kilku badaniach klinicznych. Jedno z nich było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, które objęło 670 małych dzieci w wieku 1-24 miesięcy (z wiekiem postkoncepcyjnym ≥44 tygodni i masą ciała ≥3 kg). Włączeni pacjenci mieli być poddani zabiegom operacyjnym w znieczuleniu ogólnym, ze statusem ASA ≤III.¹⁴

W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia pacjentom podawano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. lub placebo. Wyniki wykazały, że odsetek pacjentów, u których wystąpiły wymioty co najmniej raz w ciągu 24-godzinnego okresu obserwacji, był istotnie statystycznie niższy w grupie otrzymującej ondansetron (11%) w porównaniu z grupą placebo (28%), p<0,0001.<sup data-drug="Ondansetron Kabi 2 mg/ml roztwór do wstrzykiwań" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia podano im pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg mc. Odsetek pacjentów, u których wymioty wystąpiły przynajmniej raz w ciągu 24-godzinnego badania (populacja według zamierzonego leczenia) był większy wśród pacjentów przyjmujących placebo niż u pacjentów, którym podano ondansetron (28% vs. 11%, p15

Przeprowadzono również cztery badania z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, w których uczestniczyło łącznie 1469 dzieci (dziewcząt i chłopców) w wieku 2-12 lat poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjentów randomizowano do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca pojedynczą dawkę ondansetronu dożylnie (0,1 mg/kg mc. dla pacjentów o masie ciała ≤40 kg lub 4 mg dla pacjentów o masie ciała >40 kg; n=735)
• Grupa placebo (n=734)

Badany lek podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po indukcji znieczulenia. We wszystkich czterech badaniach ondansetron wykazał istotnie większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom.¹⁶

Wyniki badań klinicznych u dzieci

CR (complete response) oznacza brak wymiotów, brak konieczności stosowania doraźnego leczenia przeciwwymiotnego lub brak odstawienia pacjenta z badania.¹⁷