Właściwości farmakokinetyczne preparatu Olmita

Olmita to złożony produkt leczniczy zawierający olmesartan medoksomil i amlodypinę. Po doustnym podaniu produktu leczniczego maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu krwi osiągane jest po 1,5-2 godzinach, natomiast amlodypiny po 6-8 godzinach. Szybkość i stopień wchłaniania obu substancji czynnych z preparatu Olmita są porównywalne z parametrami obserwowanymi po przyjęciu tych samych substancji w oddzielnych tabletkach. Istotne jest, że pokarm nie wpływa na biodostępność olmesartanu ani amlodypiny z produktu Olmita.¹²

Farmakokinetyka olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej konwersji do aktywnej formy – olmesartanu. Przemiana ta zachodzi za pośrednictwem esteraz obecnych w błonie śluzowej jelit oraz we krwi wrotnej. W osoczu oraz wydalinach nie wykrywa się niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani jego łańcucha bocznego. Średnia biodostępność olmesartanu po podaniu doustnym w postaci tabletek wynosi 25,6%.³

Wchłanianie i dystrybucja olmesartanu

Maksymalne stężenie olmesartanu w osoczu (Cmax) występuje po około 2 godzinach od podania doustnego. Stężenie olmesartanu w osoczu zwiększa się w sposób niemal liniowy wraz ze zwiększaniem dawki pojedynczej do około 80 mg. Spożywanie pokarmu wykazuje minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, dlatego lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłku, jak i niezależnie od posiłku.⁴

Olmesartan cechuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza (99,7%), przy czym prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji wynikających z konkurencyjnego wypierania innych leków z połączeń białkowych jest niewielkie. Potwierdzono to brakiem istotnych klinicznie interakcji między olmesartanem medoksomilem a warfaryną. Olmesartan wykazuje minimalne wiązanie z krwinkami. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest relatywnie mała i wynosi 16-29 l.⁵

Metabolizm i eliminacja olmesartanu

Całkowity osoczowy klirens olmesartanu wynosi zazwyczaj 1,3 l/h (CV 19%) i jest stosunkowo niski w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (około 90 l/h). Po podaniu doustnym znakowanego izotopowo olmesartanu medoksomilu, 10-16% podanej dawki wykryto w moczu (większość w ciągu pierwszych 24 godzin), a pozostałą część w kale. Biorąc pod uwagę biodostępność wynoszącą 25,6%, można wyliczyć, że wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno przez nerki (około 40%), jak i drogą wątrobowo-żółciową (około 60%).⁶

Całą odzyskaną radioaktywność zidentyfikowano jako olmesartan, nie wykryto innych znaczących metabolitów. Powtórne wchłanianie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na fakt, że znaczna część olmesartanu wydalana jest z żółcią, jego stosowanie u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁷

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu wynosi od 10 do 15 godzin po wielokrotnym podaniu doustnym. Stan równowagi dynamicznej osiągany jest po kilku pierwszych dawkach, przy czym nie obserwuje się zjawiska kumulacji po 14 dniach przyjmowania leku. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i nie zależy od zastosowanej dawki.⁸

Interakcje olmesartanu

Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu i 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku (substancja wiążąca kwasy żółciowe) u zdrowych ochotników powoduje zmniejszenie Cmax o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%. Efekt ten jest słabszy w przypadku podania olmesartanu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu – obserwuje się wówczas zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Niezależnie od schematu podawania (jednocześnie czy 4 godziny przed kolesewelamu chlorowodorkiem), okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu ulega skróceniu o 50-52%.⁹

Farmakokinetyka amlodypiny

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana, a maksymalne stężenie w surowicy osiąga po 6-12 godzinach od momentu podania. Jej całkowita biodostępność szacowana jest na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że amlodypina wiąże się z białkami osocza w około 97,5%. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie amlodypiny.¹⁰

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji z osocza, wynoszącym 35-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Jest ona w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów, przy czym 10% substancji macierzystej i 60% metabolitów jest wydalane z moczem.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki olmesartanu i amlodypiny u pacjentów poniżej 18. roku życia.¹²

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 65-75 lat pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się o około 35%, a u osób powyżej 75. roku życia o około 44% w porównaniu z młodszymi pacjentami. Zjawisko to może być częściowo związane z przeciętnym pogorszeniem czynności nerek w tej grupie wiekowej. Mimo to, zalecana dawka dla pacjentów w podeszłym wieku pozostaje taka sama, chociaż należy zachować szczególną ostrożność podczas jej zwiększania.¹³

W przypadku amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i starszych. U osób w podeszłym wieku obserwuje się jednak zmniejszenie klirensu amlodypiny, co skutkuje zwiększeniem AUC i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji były zgodne z oczekiwanymi dla tej grupy wiekowej.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek AUC olmesartanu w stanie równowagi dynamicznej zwiększa się o 62%, 82% i 179% odpowiednio w przypadku łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeń czynności nerek w porównaniu z osobami zdrowymi.¹⁵

Amlodypina metabolizowana jest w dużym stopniu do nieczynnych metabolitów, a 10% substancji jest wydalane w stanie niezmienionym z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzenia czynności nerek, dlatego u takich pacjentów można stosować standardowe dawkowanie. Ważne jest, że amlodypina nie może być usunięta za pomocą dializy.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki olmesartanu medoksomilu pacjentom z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, wartości AUC są większe odpowiednio o 6% i 65% w porównaniu z osobami zdrowymi. Po 2 godzinach od podania, frakcja niezwiązanego olmesartanu u osób zdrowych, pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wynosi odpowiednio 0,26%, 0,34% i 0,41%. Po wielokrotnym podaniu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC olmesartanu pozostaje zwiększona o około 65% w porównaniu z grupą kontrolną. Średnie wartości Cmax olmesartanu są zbliżone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i osób zdrowych. Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne olmesartanu i amlodypiny