Właściwości farmakodynamiczne leku Olmita

Produkt leczniczy Olmita należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających blokery receptora angiotensyny II i blokery kanału wapniowego (kod ATC C09DB02). Lek zawiera dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil oraz amlodypinę (w postaci amlodypiny bezylanu), które wykazują addytywne działanie hipotensyjne, obniżając ciśnienie tętnicze krwi w większym stopniu niż każda z substancji czynnych stosowana w monoterapii.¹

Mechanizm działania poszczególnych składników

Olmesartan medoksomil jest selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1). Po podaniu doustnym olmesartan medoksomil szybko przekształca się w farmakologicznie aktywny metabolit – olmesartan. Poprzez blokowanie wiązania angiotensyny II z receptorami AT1 w różnych tkankach, w tym w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach, olmesartan hamuje zwężanie naczyń i wydzielanie aldosteronu. Działanie to prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. Mechanizm działania olmesartanu jest niezależny od źródła czy drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm wobec receptorów AT1 powoduje zwiększenie stężenia reniny i angiotensyn I i II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu.²

Amlodypina jest antagonistą wapnia, który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich i mięśnia sercowego poprzez kanały typu L zależne od potencjału. Badania wykazały, że amlodypina wiąże się zarówno z receptorami dihydropirydynowymi, jak i niedihydropirydynowymi. Amlodypina charakteryzuje się wysoką selektywnością naczyniową – silniej oddziałuje na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego efektu rozkurczającego na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.³

Skuteczność kliniczna Olmity jako preparatu złożonego

Skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Olmita potwierdzono w kilku badaniach klinicznych. W 8-tygodniowym randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, z udziałem 1940 pacjentów (71% osób rasy białej i 29% osób innych ras) wykazano, że leczenie każdą dawką złożonego produktu leczniczego Olmita powodowało znacznie większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego niż obie substancje czynne stosowane oddzielnie.⁴

Zaobserwowano wyraźną zależność efektu hipotensyjnego od dawki. Średnia zmiana skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosła:⁵

• -24/-14 mmHg dla produktu Olmita 20 mg + 5 mg
• -25/-16 mmHg dla produktu Olmita 40 mg + 5 mg
• -30/-19 mmHg dla produktu Olmita 40 mg + 10 mg

Porównanie poszczególnych dawek wykazało, że Olmita 40 mg + 5 mg obniżała skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej o dodatkowe 2,5/1,7 mmHg w porównaniu z Olmitą 20 mg + 5 mg. Z kolei Olmita 40 mg + 10 mg obniżała ciśnienie skurczowe/rozkurczowe o dodatkowe 4,7/3,5 mmHg w porównaniu do Olmity 40 mg + 5 mg.⁶

Skuteczność terapeutyczną oceniano również przez określenie odsetka pacjentów osiągających docelowe wartości ciśnienia tętniczego. Wskaźnik ten wynosił:⁷

• 42,5% dla Olmity 20 mg + 5 mg
• 51,0% dla Olmity 40 mg + 5 mg
• 49,1% dla Olmity 40 mg + 10 mg

Jako docelowe wartości ciśnienia przyjęto <140/90 mmHg dla pacjentów bez cukrzycy oraz <130/80 mmHg dla pacjentów z cukrzycą.

Należy podkreślić, że maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Olmita występuje w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, co ma istotne znaczenie dla szybkiego uzyskania kontroli ciśnienia tętniczego.⁸

Badania kliniczne dotyczące terapii skojarzonej

Przeprowadzono również randomizowane badanie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, oceniające skuteczność dodatkowej terapii amlodypiną u pacjentów rasy białej, u których nie udało się dostatecznie kontrolować ciśnienia krwi podczas 8-tygodniowej monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 20 mg.⁹

W grupie otrzymującej nadal wyłącznie 20 mg olmesartanu medoksomilu, ciśnienie skurczowe/rozkurczowe obniżyło się po kolejnych 8 tygodniach o -10,6/-7,8 mmHg. Natomiast dodanie 5 mg amlodypiny (Olmita 20 mg + 5 mg) spowodowało znacznie większe obniżenie ciśnienia o -16,2/-10,6 mmHg (p=0,0006). Uzyskanie docelowych wartości ciśnienia odnotowano u 44,5% pacjentów leczonych produktem złożonym w porównaniu z 28,5% pacjentów otrzymujących monoterapię olmesartanem 20 mg.¹⁰

W kolejnym badaniu analizowano efekty dodania różnych dawek olmesartanu medoksomilu u pacjentów rasy białej z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem krwi podczas 8-tygodniowej monoterapii amlodypiną w dawce 5 mg.¹¹

Pacjenci kontynuujący monoterapię amlodypiną 5 mg osiągnęli obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o -9,9/-5,7 mmHg po następnych 8 tygodniach. Dodanie 20 mg olmesartanu medoksomilu (Olmita 20 mg + 5 mg) powodowało obniżenie ciśnienia o -15,3/-9,3 mmHg, natomiast dodanie 40 mg olmesartanu (Olmita 40 mg + 5 mg) – o -16,7/-9,5 mmHg (p<0,0001 dla obu dawek w porównaniu z monoterapią).¹²

Docelowe wartości ciśnienia tętniczego osiągnięto u:¹³

• 29,9% pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną 5 mg
• 53,5% pacjentów otrzymujących Olmitę 20 mg + 5 mg
• 50,5% pacjentów otrzymujących Olmitę 40 mg + 5 mg

Wyniki badań długoterminowych potwierdziły trwałą skuteczność produktu leczniczego Olmita. W dwóch otwartych nierandomizowanych badaniach trwających rok, utrzymanie efektu terapeutycznego produktu Olmita 40 mg + 5 mg odnotowano u 49-67% pacjentów.¹⁴

Właściwości ogólne działania leku Olmita

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu leczniczego Olmita utrzymuje się przez pełny 24-godzinny okres między dawkami przy podawaniu leku raz na dobę. Stosunek działania średniego do maksymalnego wynosi 71-82% dla ciśnienia skurczowego i rozkurczowego, co potwierdzono podczas ambulatoryjnego monitorowania ciśnienia krwi.¹⁵

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu Olmita jest podobne u wszystkich pacjentów, niezależnie od wieku i płci, a także u pacjentów z cukrzycą i bez cukrzycy.¹⁶

Szczegółowe właściwości poszczególnych składników

Olmesartan medoksomil – substancja czynna Olmity

Olmesartan medoksomil, będący selektywnym antagonistą receptorów angiotensyny II typu 1 (AT1), poprzez blokowanie działania angiotensyny II wywiera korzystny efekt hipotensyjny. Angiotensyna II jest podstawowym hormonem układu renina-angiotensyna-aldosteron, odgrywającym kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia.¹⁷

Działanie angiotensyny II obejmuje:¹⁸

• Zwężanie naczyń krwionośnych
• Pobudzanie syntezy i uwalniania aldosteronu
• Stymulację serca
• Zwiększenie reabsorpcji sodu przez nerki

Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II w zakresie zwężania naczyń i wydzielania aldosteronu poprzez hamowanie jej wiązania z receptorem AT1 w tkankach, szczególnie w mięśniach gładkich naczyń i nadnerczach. Efektem tego jest rozszerzenie naczyń krwionośnych i zmniejszenie objętości płynów, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁹

Warto podkreślić, że działanie olmesartanu nie zależy od źródła ani drogi syntezy angiotensyny II. Selektywne blokowanie receptorów AT1 prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu, podwyższenia stężenia angiotensyny I i II oraz niewielkiego zmniejszenia stężenia aldosteronu.²⁰

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym olmesartan medoksomil powoduje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie obserwowano wystąpienia hipotonii po podaniu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani nagłego wzrostu ciśnienia po przerwaniu terapii.²¹

Olmesartan medoksomil, podawany raz na dobę pacjentom z nadciśnieniem, zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia krwi przez cały 24-godzinny okres między dawkami. Dawkowanie raz na dobę powoduje podobne obniżenie ciśnienia jak podawanie tej samej dawki dobowej w dwóch podzielonych dawkach.²²

Podczas leczenia ciągłego maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia terapii, aczkolwiek istotny efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.²³

Amlodypina – substancja czynna Olmity

Amlodypina należy do grupy antagonistów wapnia (blokerów kanałów wapniowych). Jej głównym mechanizmem działania jest hamowanie przezbłonowego napływu jonów wapnia poprzez kanały typu L do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń.²⁴

Charakterystyczną cechą amlodypiny jest jej selektywność naczyniowa – oddziałuje ona silniej na komórki mięśni gładkich naczyń niż na komórki mięśnia sercowego. Przeciwnadciśnieniowe działanie tego leku wynika z bezpośredniego efektu rozkurczowego na mięśnie gładkie tętnic, co prowadzi do zmniejszenia oporu obwodowego, a tym samym – obniżenia ciśnienia krwi.²⁵

U pacjentów z nadciśnieniem amlodypina wywołuje długotrwałe, zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego. Podobnie jak w przypadku olmesartanu, nie obserwowano niedociśnienia po pierwszej dawce, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani nagłego wzrostu ciśnienia po przerwaniu terapii.²⁶

Amlodypina powoduje skuteczne obniżenie ciśnienia krwi niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej, siedzącej i stojącej). Długotrwałe stosowanie tego leku nie wiąże się z istotnymi zmianami częstości akcji serca lub stężenia katecholamin w osoczu.²⁷

Efekty nerkowe i hemodynamiczne

U pacjentów z nadciśnieniem i zachowaną prawidłową czynnością nerek, amlodypina w dawkach terapeutycznych wywiera korzystny wpływ na hemodynamikę nerek. Prowadzi do:²⁸

• Zmniejszenia oporu naczyniowego w nerkach
• Zwiększenia współczynnika przesączania kłębuszkowego
• Zwiększenia efektywnego przepływu osocza przez nerki

Co istotne, działania te nie wpływają na przesączoną frakcję i nie powodują białkomoczu.

Wpływ na pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne oraz kontrolowane badania kliniczne oparte na testach wysiłkowych u pacjentów z niewydolnością serca klasy II-IV według NYHA (New York Heart Association) wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszenia stanu klinicznego pacjentów. Oceny dokonywano na podstawie:²⁹

• Tolerancji wysiłku
• Frakcji wyrzutowej lewej komory
• Objawów przedmiotowych i podmiotowych

W badaniu PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) kontrolowanym placebo, oceniającym pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA, otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE, wykazano, że amlodypina nie powoduje zwiększenia ryzyka śmiertelności ani łącznego ryzyka śmiertelności i chorobowości u tych pacjentów.³⁰

W długoterminowym badaniu PRAISE-2 kontrolowanym placebo, oceniającym stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV według NYHA bez objawów klinicznych lub wyników badań sugerujących chorobę niedokrwienną, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, digoksyny i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność ani śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jednakże w tej grupie pacjentów leczenie amlodypiną wiązało się z częstszym występowaniem obrzęku płuc, mimo braku istotnych różnic w nasileniu niewydolności serca w porównaniu z placebo.³¹

Badania kliniczne o szczególnym znaczeniu

Badanie ALLHAT

Badanie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) było dużym badaniem klinicznym oceniającym zachorowalność i śmiertelność, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją. Jego celem było porównanie nowszych metod leczenia nadciśnienia z terapią standardową.³²

W badaniu porównywano:

• Amlodypinę w dawce 2,5-10 mg/dobę (antagonista wapnia)
• Lizynopryl w dawce 10-40 mg/dobę (inhibitor ACE)
• Chlorotalidon w dawce 12,5-25 mg/dobę (tiazydowy lek moczopędny) – jako leczenie standardowe

Badanie objęło 33 357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat, których obserwowano średnio przez 4,9 roku. Wszyscy pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej:³³

Pierwszorzędowym punktem końcowym była łączna liczba zgonów z powodu choroby wieńcowej oraz zawałów serca niezakończonych zgonem. Nie zaobserwowano istotnej różnicy dla tego punktu między grupą leczoną amlodypiną a chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) wyniósł 0,98 (95% przedział ufności [CI] 0,90-1,07, p=0,65).³⁴

W zakresie wtórnych punktów końcowych, częstość występowania niewydolności serca (składowa złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie wyższa w grupie leczonej amlodypiną w porównaniu do chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Jednakże, co ważne, nie obserwowano różnic w śmiertelności ogólnej między obiema grupami (RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20).³⁵

Badania dotyczące łącznego stosowania inhibitorów RAAS

Przeprowadzono dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.³⁶

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów:³⁷

• Z chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Z chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Z cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³⁸

Wyniki obu badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w przypadku terapii skojarzonej, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia:³⁹

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

W związku z podobnymi właściwościami farmakodynamicznymi, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁴⁰

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym:⁴¹

• Zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu (występujących częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo)
• Ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek (również częstsze w grupie aliskirenu)