Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Olmita

W oparciu o kompleksowe badania przedkliniczne dla skojarzenia olmesartanu medoksomilu i amlodypiny oraz dla każdej z tych substancji oddzielnie, zgromadzono szczegółowe dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Olmita. Ze względu na odmienne punkty uchwytu obu substancji (nerki w przypadku olmesartanu medoksomilu i serce w przypadku amlodypiny), nie przewiduje się nasilenia toksyczności w przypadku ich skojarzenia.¹

Badania skojarzonego stosowania olmesartanu medoksomilu i amlodypiny

W 3-miesięcznym badaniu toksyczności podawanych doustnie dawek wielokrotnych skojarzenia olmesartan medoksomil/amlodypina u szczurów zaobserwowano następujące zmiany:²

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych oraz zmiany w nerkach – oba typy zmian mogą być wywoływane przez olmesartan medoksomil³
• Zmiany w jelitach w postaci rozszerzenia światła i rozlanego pogrubienia błony śluzowej jelita krętego i okrężnicy⁴
• Zmiany w nadnerczach obejmujące przerost komórek kłębkowych kory oraz tworzenie się wodniczek w komórkach pęczkowych kory⁵
• Przerost przewodów mlecznych w gruczołach sutkowych, który może być wywoływany przez amlodypinę⁶

Istotne jest, że zaobserwowane zmiany nie zwiększały wcześniej obserwowanej toksyczności poszczególnych substancji, nie powodowały nowej toksyczności ani nie wykazywały zjawiska synergii toksyczności.⁷

Olmesartan medoksomil – dane z badań przedklinicznych

W badaniach toksyczności przewlekłej u szczurów i psów, olmesartan medoksomil wykazywał działania typowe dla antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE, obejmujące:⁸

• Zwiększenie stężenia azotu mocznikowego (BUN) i kreatyniny we krwi⁹
• Zmniejszenie masy serca¹⁰
• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny, wartość hematokrytu)¹¹
• Potwierdzone histologicznie uszkodzenia nerek (zmiany regeneracyjne nabłonka nerek, pogrubienie błony podstawnej, rozszerzenie kanalików)¹²

Działania niepożądane obserwowane w badaniach wynikały z farmakologicznego działania olmesartanu medoksomilu i występowały również w badaniach przedklinicznych innych antagonistów receptorów AT1 i inhibitorów ACE. Istotne jest, że te efekty można było zmniejszyć poprzez jednoczesne doustne podanie chlorku sodu.¹³

U szczurów i psów obserwowano również zwiększoną aktywność reniny w osoczu krwi oraz przerost/rozrost komórek przykłębuszkowych nerek. Te zmiany, typowe dla inhibitorów ACE i antagonistów receptorów AT1, nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.¹⁴

Genotoksyczność i rakotwórczość olmesartanu medoksomilu

W badaniach in vitro wykazano, że olmesartan medoksomil zwiększa częstość występowania pęknięć chromosomów w kulturach komórkowych. Natomiast w licznych badaniach in vivo, nawet przy bardzo dużych dawkach doustnych (do 2000 mg/kg), nie zaobserwowano znaczącego działania genotoksycznego. Kompleksowa ocena danych z programu badającego genotoksyczność sugeruje brak działania genotoksycznego olmesartanu w warunkach klinicznych.¹⁵

W zakresie potencjału rakotwórczego przeprowadzono 2-letnie badanie na szczurach oraz dwa 6-miesięczne badania na myszach transgenicznych, które nie wykazały działań rakotwórczych olmesartanu medoksomilu.¹⁶

Wpływ olmesartanu medoksomilu na rozród

Badania rozrodczości u szczurów nie wykazały wpływu olmesartanu medoksomilu na płodność ani nie dostarczyły dowodów na jego działanie teratogenne. Zaobserwowano jednak, że narażenie na olmesartan medoksomil:¹⁷

• Zmniejszało przeżywalność potomstwa¹⁸
• Powodowało poszerzenie miedniczek nerkowych przy narażeniu matek w późnym okresie ciąży i w okresie laktacji¹⁹

Co istotne, olmesartan medoksomil okazał się bardziej toksyczny dla ciężarnych samic królika niż dla ciężarnych samic szczura, podobnie jak inne leki przeciwnadciśnieniowe. Nie zaobserwowano jednak oznak działania toksycznego na płody.²⁰

Amlodypina – dane z badań przedklinicznych

Wpływ amlodypiny na rozród

Badania wpływu na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne zmiany po podaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała), w tym:²¹

• Opóźnienie daty porodu²²
• Wydłużenie czasu trwania porodu²³
• Zmniejszoną przeżywalność potomstwa²⁴

Wpływ amlodypiny na płodność

Przeprowadzono dwa rodzaje badań wpływu amlodypiny na płodność u szczurów:

1. W pierwszym badaniu, amlodypina podawana w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem nie wpływała na płodność.²⁵
2. W drugim badaniu, w którym samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano:²⁶
   • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu
   • Zmniejszenie gęstości nasienia
   • Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego

Rakotwórczość i mutageneza amlodypiny

Badania rakotwórczości przeprowadzono u szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata, w dawkach dobowych 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Największa zastosowana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach tych nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.²⁷

W przeprowadzonych badaniach mutagenności nie stwierdzono działań mutagennych związanych z podawaną amlodypiną, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.²⁸