Właściwości farmakodynamiczne leku Okteva

Oktreotyd, substancja czynna produktu leczniczego Okteva, należy do grupy farmakoterapeutycznej somatostatyny i jej analogów (kod ATC: H01CB02). Jest to syntetyczny oktapeptyd, będący pochodną naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale ze znacząco wydłużonym okresem działania. Jego głównym zadaniem jest hamowanie patologicznie zwiększonego wydzielania hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP).¹

Mechanizm działania

W badaniach na zwierzętach wykazano, że oktreotyd silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, przy czym wykazuje większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu.²

Badania na zdrowych ochotnikach potwierdziły, że oktreotyd, podobnie jak somatostatyna, wykazuje zdolność hamowania:

• uwalniania hormonu wzrostu stymulowanego argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez podanie insuliny
• poposiłkowego uwalniania insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP
• uwalniania insuliny i glukagonu stymulowanego przez argininę
• uwalniania hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowanego przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH)

³

Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do somatostatyny, oktreotyd hamuje głównie uwalnianie GH, a w mniejszym stopniu insuliny, przy czym jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią).⁴

Właściwości farmakodynamiczne w akromegalii

U pacjentów z akromegalią produkt leczniczy Okteva, dzięki swojej postaci farmaceutycznej do podawania co 4 tygodnie, zapewnia stałe stężenie terapeutyczne oktreotydu w surowicy. Dzięki temu następuje równomierne zmniejszenie stężenia hormonu wzrostu oraz normalizacja stężenia IGF-1 w surowicy u większości pacjentów. Klinicznie objawia się to istotnym zmniejszeniem nasilenia objawów chorobowych takich jak: bóle głowy, nadmierne pocenie się, parestezje, zmęczenie, bóle kości i stawów oraz zespół cieśni nadgarstka.⁵

W przypadku uprzednio nieleczonej akromegalii, u pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym hormon wzrostu, podawanie oktreotydu w postaci wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu prowadziło do zmniejszenia objętości guza o >20% u znacznego odsetka pacjentów (50%). Obserwowano również przypadki, w których wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu powodowały obkurczenie guza (przed zabiegiem chirurgicznym). Należy jednak podkreślić, że nie zaleca się opóźniania leczenia chirurgicznego z tego powodu.^{20% u znacznego odsetka pacjentów (50%). Zgłaszano, że u poszczególnych pacjentów z gruczolakiem przysadki wydzielającym GH wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu powodowały obkurczenie guza (przed zabiegiem chirurgicznym). Nie należy jednak opóźniać leczenia chirurgicznego.”>6}

Właściwości farmakodynamiczne w guzach hormonalnie czynnych

U pacjentów z hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki leczenie wstrzyknięciami oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu prowadziło do trwałego opanowania objawów związanych z chorobą podstawową.⁷ Poniżej przedstawiono szczegółowe działanie oktreotydu w leczeniu różnych typów guzów:

Rakowiaki

Stosowanie oktreotydu w przypadku rakowiaków może doprowadzić do zmniejszenia objawów choroby, szczególnie takich jak nagłe zaczerwienienia skóry twarzy i biegunka. W wielu przypadkach towarzyszy temu zmniejszenie stężenia serotoniny w osoczu oraz zmniejszenie wydalania kwasu 5-hydroksyindolooctowego w moczu.⁸

VIPoma

VIPoma to guzy charakteryzujące się nadmiernym wytwarzaniem wazoaktywnego peptydu jelitowego (VIP). Oktreotyd w większości przypadków łagodzi przebieg ostrej biegunki wydzielniczej, będącej typowym objawem tej choroby, co w rezultacie poprawia jakość życia pacjentów. Jednocześnie obserwuje się zmniejszenie zaburzeń elektrolitowych, np. hipokaliemii, co umożliwia zaprzestanie podawania płynów i elektrolitów, zarówno dojelitowo, jak i pozajelitowo.

U niektórych pacjentów badania obrazowe (tomografia komputerowa) wskazują na spowolnienie lub zatrzymanie wzrostu guza, a nawet zmniejszenie jego rozmiarów, co dotyczy zwłaszcza przerzutów do wątroby. Poprawie klinicznej z reguły towarzyszy zmniejszenie stężenia wazoaktywnego peptydu jelitowego w osoczu, które może obniżyć się do wartości prawidłowych.⁹

Glukagonoma

W przypadku glukagonoma, oktreotyd powoduje u większości pacjentów wyraźną poprawę zmian skórnych, występujących w postaci charakterystycznego dla tej choroby nekrolitycznego rumienia wędrującego. Warto zauważyć, że lek w niewielkim stopniu wpływa na łagodną cukrzycę często towarzyszącą tej chorobie i zazwyczaj jego stosowanie nie zmniejsza zapotrzebowania na insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe.

Oktreotyd skutecznie łagodzi przebieg biegunki, co sprzyja zwiększeniu masy ciała. Podanie leku często prowadzi do natychmiastowego zmniejszenia stężenia glukagonu w osoczu, jednak należy zauważyć, że efekt ten zazwyczaj nie utrzymuje się w czasie długotrwałego leczenia, mimo stałej poprawy klinicznej.¹⁰

Gastrinoma/zespół Zollingera-Ellisona

W leczeniu gastrinoma/zespołu Zollingera-Ellisona podstawą terapii jest zazwyczaj stosowanie leków z grupy inhibitorów pompy protonowej lub leków blokujących receptor H2, które pozwalają na ogół opanować nadmierne wydzielanie kwasu żołądkowego. Jednak biegunka, będąca częstym objawem, może nie być wystarczająco łagodzona przez same inhibitory pompy protonowej lub leki blokujące receptor H2.

Produkt Okteva może być pomocny w dalszym zmniejszaniu nadmiernego wydzielania kwasu żołądkowego i łagodzeniu objawów choroby, w tym biegunki, ponieważ u niektórych pacjentów zmniejsza podwyższoną aktywność gastryny.¹¹

Insulinoma

W przypadku insulinoma, oktreotyd prowadzi do zmniejszenia stężenia insuliny immunoreaktywnej. U pacjentów z guzami zakwalifikowanymi do leczenia operacyjnego, lek może być pomocny w przywracaniu i utrzymywaniu prawidłowego stężenia glukozy we krwi przed operacją. U pacjentów z łagodnymi lub złośliwymi nieoperacyjnymi guzami można skuteczniej utrzymywać właściwe stężenie glukozy we krwi, nawet bez jednoczesnego trwałego zmniejszenia stężenia insuliny we krwi.¹²

Guzy neuroendokrynne pochodzące ze środkowego odcinka prajelita

Znaczącym osiągnięciem w leczeniu zaawansowanych guzów neuroendokrynnych wywodzących się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym było przeprowadzenie randomizowanego, podwójnie ślepego badania III fazy kontrolowanego placebo (PROMID). Badanie to wykazało, że wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu hamują rozwój guza u pacjentów z tymi zaawansowanymi guzami.¹³

W badaniu uczestniczyło 85 pacjentów zrandomizowanych do dwóch grup:

• 42 pacjentów otrzymujących oktreotyd w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu w dawce 30 mg podawanej co 4 tygodnie
• 43 pacjentów otrzymujących placebo

Leczenie prowadzono przez 18 miesięcy lub do stwierdzenia progresji guza czy zgonu pacjenta.¹⁴

Główne kryteria włączenia do badania obejmowały:

• Brak wcześniejszego leczenia
• Histologicznie potwierdzone, miejscowo nieoperacyjne lub z przerzutami, dobrze zróżnicowane, hormonalnie czynne lub nieczynne guzy/raki neuroendokrynne
• Pierwotne ognisko guza zlokalizowane w środkowym odcinku prajelita lub guzy nieznanego pochodzenia, o których uważa się, że pochodzą ze środkowego odcinka jelita, jeśli wykluczono obecność ogniska pierwotnego w trzustce, klatce piersiowej lub w innej lokalizacji

¹⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do progresji guza (time to progression, TTP) lub zgon związany z guzem. Wyniki w populacji intent-to-treat (ITT) wykazały 26 progresji lub zgonów związanych z guzem w grupie oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu oraz 41 takich zdarzeń w grupie placebo (HR = 0,32; 95% CI: 0,19-0,55; p=0,000015).¹⁶

W konserwatywnej analizie populacji ITT (cITT), z której wykluczono 3 pacjentów w momencie randomizacji, odnotowano:

• 26 progresji lub zgonów związanych z guzem w grupie oktreotydu
• 40 progresji lub zgonów związanych z guzem w grupie placebo

(HR = 0,34; 95% CI: 0,20-0,59; p=0,000072)

Mediana czasu do progresji guza wyniosła 14,3 miesięcy (95% CI: 11,0-28,8 miesięcy) w grupie otrzymującej oktreotyd o przedłużonym uwalnianiu oraz 6,0 miesięcy (95% CI: 3,7-9,4 miesięcy) w grupie placebo.¹⁷

Podobnie w analizie populacji spełniającej kryteria protokołu badania (PP), z której pod koniec terapii wykluczono dodatkowych pacjentów, progresję lub zgon związany z guzem odnotowano w 19 przypadkach w grupie oktreotydu i w 38 przypadkach w grupie placebo (HR = 0,24; 95% CI: 0,13-0,45; p=0,0000036).¹⁸

¹⁹

Zauważono, że zarówno pacjenci z hormonalnie czynnymi, jak i nieczynnymi guzami odnosili podobne korzyści z leczenia. W przypadku guzów hormonalnie czynnych współczynnik ryzyka wynosił HR = 0,23 (95% CI: 0,09-0,57), a dla guzów hormonalnie nieczynnych HR = 0,25 (95% CI: 0,10-0,59).²⁰

Po 6 miesiącach leczenia stabilizację choroby odnotowano u:

• 66% pacjentów w grupie otrzymującej wstrzyknięcia oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu
• 37% pacjentów w grupie placebo

²¹

Z uwagi na istotne korzyści kliniczne wstrzyknięć oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu obserwowane już w analizie przeprowadzonej przed planowaną analizą okresową, rekrutacja do badania została przerwana. Profil bezpieczeństwa stosowania wstrzyknięć oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu w tym badaniu był zgodny z wcześniej ustalonym profilem bezpieczeństwa produktu.²²

Gruczolaki przysadki wydzielające TSH

W leczeniu gruczolaków przysadki wydzielających TSH wykazano, że podawanie wstrzyknięć oktreotydu o przedłużonym uwalnianiu w dawce jeden zastrzyk domięśniowy co 4 tygodnie, skutecznie zmniejsza podwyższoną aktywność hormonów tarczycy, normalizuje poziom TSH oraz powoduje poprawę klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych nadczynności tarczycy.

Efekt terapeutyczny oktreotydu w postaci wstrzyknięć o przedłużonym uwalnianiu osiągnął znamienność statystyczną już po 28 dniach od rozpoczęcia leczenia (w porównaniu ze stanem początkowym), a korzyści z leczenia utrzymywały się przez okres do 6 miesięcy.²³