Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa tymololu maleinianu, substancji czynnej leku Oftensin, obejmowały szereg aspektów, w tym ocenę bezpieczeństwa miejscowego, toksyczności ogólnoustrojowej, działania karcinogennego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość. Dane te stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do stosowania klinicznego.¹

Bezpieczeństwo miejscowe przy podaniu ocznym

Długoterminowe badania tolerancji miejscowej przeprowadzone na królikach i psach, którym podawano tymolol do oka przez okres 1 roku oraz 2 lat, nie wykazały żadnych działań niepożądanych w obrębie struktur oka. Brak toksyczności miejscowej przy długotrwałej ekspozycji na lek potwierdza bezpieczeństwo stosowania tymololu w postaci kropli do oczu.²

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wyznaczono wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% populacji) dla tymololu podawanego drogą doustną. Dla myszy LD50 wynosi 1190 mg/kg masy ciała, natomiast dla szczurów 900 mg/kg masy ciała. Wartości te wskazują na stosunkowo niską toksyczność ostrą substancji czynnej.³

Działanie karcinogenne

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalne działanie karcinogenne tymololu. U szczurów, którym podawano tymolol w dawce 300-krotnie przekraczającej maksymalną dawkę doustną zalecaną u ludzi (300 mg/kg masy ciała na dobę), zaobserwowano statystycznie istotny wzrost częstości występowania gruczolaka nadnerczy u samców. Warto podkreślić, że przy dawkach 25 i 100-krotnie większych od maksymalnych dawek stosowanych u ludzi nie stwierdzono podobnych zmian.⁴

W badaniach przeprowadzonych na myszach, którym podawano tymolol w dawkach 500-krotnie większych od maksymalnych dawek doustnych stosowanych u ludzi (500 mg/kg masy ciała na dobę), zaobserwowano statystycznie znamienny wzrost występowania następujących zmian nowotworowych:⁵

• łagodne i złośliwe nowotwory płuc
• łagodne polipy macicy
• gruczolakoraki sutka u samic

Co istotne, nie wykazano działania karcinogennego przy podawaniu tymololu w dawkach 5 lub 50 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi odpowiednio 5-krotność i 50-krotność maksymalnej dawki doustnej zalecanej u ludzi.⁶

W kolejnym badaniu przeprowadzonym na samicach myszy, u których wykonano pośmiertne badanie macicy i płuc, ponownie zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów płuc po podaniu dawki 500 mg/kg masy ciała na dobę. Dodatkowo stwierdzono, że zwiększona częstość występowania gruczolakoraka sutka była związana ze zwiększeniem stężenia prolaktyny w surowicy krwi u samic myszy otrzymujących tymolol w tej dawce.⁷

Działanie mutagenne

Tymololu maleinian został poddany kompleksowej ocenie potencjalnego działania mutagennego w testach in vivo oraz in vitro:⁸

• Badania in vivo – tymolol nie wykazał działania mutagennego w teście mikrojądrowym oraz w badaniu cytogenetycznym przeprowadzonych na myszach, przy dawkach sięgających 800 mg/kg masy ciała
• Badania in vitro – nie stwierdzono działania mutagennego w teście transformacji komórek nowotworowych przy stężeniach do 100 μg/ml

W teście Amesa, służącym do identyfikacji potencjalnych mutagenów, tymolol w najwyższych badanych stężeniach (5000 i 10000 μg/płytkę) wywoływał mutację wsteczną u szczepu testowego TA100. Co ważne, u pozostałych badanych szczepów bakteryjnych nie zaobserwowano takich zmian.⁹

Wpływ na płodność

Badania reprodukcyjne przeprowadzone na szczurach nie wykazały wpływu tymololu na płodność, nawet przy zastosowaniu dawek 150-krotnie większych od maksymalnej dawki doustnej zalecanej dla ludzi. Dane te sugerują brak negatywnego wpływu tymololu na funkcje rozrodcze przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych.¹⁰

Zestawienie istotnych danych przedklinicznych