Właściwości farmakodynamiczne
Noliprel Forte 5 mg + 1,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne produktu Noliprel Forte

Noliprel Forte, zawierający 5 mg peryndoprylu z argininą oraz 1,25 mg indapamidu, należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej peryndopryl i leki moczopędne (kod ATC: C09BA04). Produkt ten łączy inhibitor konwertazy angiotensyny (peryndopryl) z chlorosulfamoilowym lekiem moczopędnym (indapamid), wykorzystując synergistyczne działanie obu składników w terapii nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania składników preparatu

Działanie farmakodynamiczne Noliprelu Forte opiera się na addytywnym synergizmie działania przeciwnadciśnieniowego obu składników, co pozwala na skuteczniejsze obniżenie ciśnienia tętniczego niż w przypadku stosowania każdego ze składników osobno.²

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II (substancję obkurczającą naczynia). Ponadto enzym ten stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz przyczynia się do degradacji bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.³

Konsekwencjami blokady enzymu konwertującego angiotensynę są:

• Redukcja wydzielania aldosteronu
• Wzrost aktywności reninowej osocza (z powodu zniesienia ujemnego sprzężenia zwrotnego wywoływanego przez aldosteron)
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, szczególnie w łożysku naczyniowym mięśni i nerek, bez towarzyszącej retencji sodu i wody oraz bez odruchowej tachykardii (podczas długotrwałej terapii)⁴

Należy podkreślić, że działanie hipotensyjne peryndoprylu występuje również u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny. Substancja ta działa za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu, podczas gdy pozostałe metabolity są nieaktywne.⁵

Peryndopryl zmniejsza obciążenie mięśnia sercowego poprzez:

• Działanie rozszerzające naczynia żylne, prawdopodobnie poprzez modyfikację metabolizmu prostaglandyn, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego (preload)
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, co skutkuje redukcją obciążenia następczego (afterload)⁶

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z niewydolnością serca wykazano, że peryndopryl powoduje:

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Redukcję całkowitego oporu obwodowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego
• Zwiększenie regionalnych przepływów przez mięśnie
• Poprawę wyników testu wysiłkowego⁷

Mechanizm działania indapamidu

Indapamid jest pochodną sulfonamidową zawierającą pierścień indolowy, wykazującą właściwości farmakologiczne zbliżone do tiazydowych leków moczopędnych. Jego główny mechanizm działania polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerek. Skutkuje to zwiększonym wydalaniem sodu i chlorków z moczem, a w mniejszym stopniu także potasu i magnezu, co prowadzi do wzmożonej diurezy i efektu przeciwnadciśnieniowego.⁸

Działanie farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne produktu Noliprel Forte

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, niezależnie od wieku, Noliprel Forte wywołuje zależne od dawki obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej oraz stojącej. Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny, a obniżenie ciśnienia jest osiągane w okresie krótszym niż miesiąc, bez występowania tachyfilaksji (zmniejszenia skuteczności w miarę stosowania). Przerwanie leczenia nie powoduje efektu „z odbicia”.⁹

Badania kliniczne potwierdziły, że jednoczesne stosowanie peryndoprylu i indapamidu prowadzi do synergicznego obniżenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią każdym ze składników.¹⁰

Wpływ na przerost lewej komory serca – badanie PICXEL

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu PICXEL z aktywną kontrolą oceniano wpływ preparatu złożonego zawierającego peryndopryl z indapamidem na przerost lewej komory serca (LVH) w porównaniu z monoterapią enalaprylem. Badaniem objęto pacjentów z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca, definiowanym jako wskaźnik masy lewej komory (LVMI) >120 g/m² u mężczyzn i >100 g/m² u kobiet. ^{120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia.”>11}

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę. Dawkowanie było dostosowywane w zależności od kontroli ciśnienia tętniczego, aż do maksymalnie 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą) i 2,5 mg indapamidu lub 40 mg enalaprylu raz na dobę. Jedynie 34% pacjentów pozostało na najniższej dawce peryndoprylu z indapamidem w porównaniu do 20% pacjentów leczonych enalaprylem.¹²

Po zakończeniu rocznego leczenia wskaźnik masy lewej komory (LVMI) uległ znacznie większej redukcji w grupie otrzymującej peryndopryl z indapamidem (-10,1 g/m²) niż w grupie leczonej enalaprylem (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Różnica między grupami w zmianie LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI [-11,5; -5,0], p<0,0001).<sup data-drug="Noliprel Forte" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła –8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p 13

Należy zaznaczyć, że lepsze działanie na wartość LVMI osiągnięto przy większych dawkach peryndoprylu i indapamidu niż te zawarte w produktach Noliprel (2,5 mg + 0,625 mg) i Noliprel Forte (5 mg + 1,25 mg).¹⁴

W odniesieniu do ciśnienia tętniczego, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wyniosły -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p<0,0001) dla ciśnienia skurczowego oraz -2,3 mmHg (95% CI [-3,6; -0,9], p=0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego, na korzyść grupy otrzymującej peryndopryl z indapamidem.<sup data-drug="Noliprel Forte" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p15

Działanie farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim, prowadząc do obniżenia zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego w pozycji leżącej oraz stojącej.¹⁶

Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe po pojedynczej dawce występuje po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Po upływie doby wciąż utrzymuje się znaczna blokada enzymu konwertującego angiotensynę, na poziomie około 80%.¹⁷

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest po jednym miesiącu i utrzymuje się bez rozwoju tachyfilaksji. Przerwanie terapii nie powoduje efektu nadciśnienia „z odbicia”.¹⁸

Peryndopryl wykazuje właściwości naczyniodylatacyjne, przyczyniając się do przywrócenia elastyczności głównych pni tętniczych. Ponadto koryguje histomorfometryczne zmiany w tętnicach oporowych i zmniejsza przerost lewej komory serca.¹⁹

W przypadku konieczności dodania tiazydowego leku moczopędnego, obserwuje się addytywny efekt synergiczny. Ponadto, połączenie inhibitora konwertazy angiotensyny z lekiem tiazydowym zmniejsza ryzyko hipokaliemii wywoływanej przez sam lek moczopędny.²⁰

Działanie farmakodynamiczne indapamidu

Indapamid stosowany w monoterapii wykazuje działanie hipotensyjne utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten występuje już przy dawkach, przy których właściwości moczopędne są minimalne. Działanie obniżające ciśnienie tętnicze jest proporcjonalne do poprawy podatności tętnic oraz redukcji całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych.²¹

Podobnie jak peryndopryl, indapamid również przyczynia się do zmniejszenia przerostu lewej komory serca.²²

Należy zaznaczyć, że w przypadku przekroczenia dawki tiazydowego lub tiazydopodobnego leku moczopędnego, działanie hipotensyjne osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nadal narastają. W związku z tym, jeżeli leczenie jest nieskuteczne, nie należy zwiększać dawki.²³

Ponadto, w badaniach długo-, średnio- i krótkookresowych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid:

• Nie wpływa na gospodarkę lipidową (triglicerydy, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol)
• Nie zaburza gospodarki węglowodanowej, nawet u pacjentów z współistniejącą cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym²⁴

Badania kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne dotyczące jednoczesnego zastosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II:

• ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – badanie z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.²⁶

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych między różnymi inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo. Również działania niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), raportowano częściej w grupie aliskirenu.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie są dostępne dane dotyczące stosowania produktu Noliprel Forte u dzieci.²⁹