Właściwości farmakodynamiczne sertraliny

Sertralina, substancja czynna leku Miravil, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, a dokładniej do selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Klasyfikowana jest kodem ATC: N06AB06.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania sertraliny jest silne i swoiste hamowanie wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT) w komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Efektem tego działania jest nasilenie aktywności serotoniny u zwierząt. Warto podkreślić, że sertralina wykazuje jedynie bardzo słaby wpływ na wychwyt zwrotny innych neuroprzekaźników, takich jak noradrenalina i dopamina.²

W dawkach terapeutycznych sertralina skutecznie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały, aby lek wykazywał działanie stymulujące, sedatywne, cholinolityczne czy kardiotoksyczne. Podobnie, w kontrolowanych badaniach u zdrowych ochotników sertralina nie powodowała sedacji ani nie wpływała na sprawność psychomotoryczną.³

Jako selektywny inhibitor wychwytu serotoniny, sertralina nie wpływa na przekaźnictwo katecholaminergiczne. Co istotne, nie wykazuje powinowactwa do licznych receptorów:

• muskarynowych (cholinergicznych)
• serotoninowych
• dopaminergicznych
• adrenergicznych
• histaminergicznych
• GABA
• benzodiazepinowych

⁴

Długotrwałe podawanie sertraliny zwierzętom prowadzi do zmniejszenia liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych w mózgu. Jest to efekt obserwowany również podczas stosowania innych leków przeciwdepresyjnych i leków używanych w terapii zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).⁵

Brak potencjału uzależniającego

W przeciwieństwie do niektórych innych leków stosowanych w psychiatrii, sertralina nie wykazuje potencjału uzależniającego. W kontrolowanym za pomocą placebo, podwójnie zaślepionym badaniu porównawczym analizowano skłonność do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi. Wyniki jednoznacznie wskazały, że sertralina nie powodowała dodatnich działań subiektywnych, które mogłyby wskazywać na możliwość nadużywania. W przeciwieństwie do sertraliny, zarówno alprazolam, jak i d-amfetamina były oceniane przez uczestników badania znacznie wyżej niż placebo pod względem satysfakcji związanej ze stosowaniem leku, euforii i możliwości nadużywania.⁶

Dodatkowo, sertralina nie powoduje ani stymulacji, ani niepokoju charakterystycznych dla d-amfetaminy, jak również nie wykazuje działania uspokajającego i nie wywołuje zaburzeń psychomotorycznych związanych ze stosowaniem alprazolamu. W badaniach na małpach rezus sertralina nie działa jako dodatnie wzmocnienie u osobników szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy, jak również nie zastępuje d-amfetaminy ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminującego.⁷

Wpływ na elektrofizjologię serca

Badanie poświęcone wpływowi sertraliny na odstęp QTc zostało przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników po ustaleniu się stanu stacjonarnego przy ponadterapeutycznej ekspozycji na sertralinę (400 mg/dobę, co stanowi dwukrotność maksymalnej zalecanej dawki dobowej). W badaniu tym górna granica dwustronnego 90% przedziału ufności (CI) dla czasowo sparowanej średniej różnicy długości QTcF wyliczonej metodą najmniejszych kwadratów między sertraliną a placebo (11,666 ms) przekroczyła ustalony przed badaniem próg 10 ms w punkcie czasowym przypadającym 4 godziny po podaniu badanego leku.⁸

Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p <0,0001]. W oparciu o model zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią stwierdzono, że wartość progowa dla klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTcF (tzn. dla przewidywanego 90% CI przekraczającego 10 ms) jest co najmniej 2,6 razy większa od przeciętnej wartości Cmax (86 ng/mL) uzyskanej po podaniu największej zalecanej dawki sertraliny (200 mg/dobę).<sup data-drug="Miravil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza zależności między poziomem ekspozycji a odpowiedzią wykazała nieznacznie pozytywny związek między QTcF a stężeniem sertraliny w osoczu [0,036 ms/(ng/mL); p 9

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże zaburzenia depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych potwierdzono w badaniu klinicznym przeprowadzonym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją. Badanie składało się z 8-tygodniowej, otwartej fazy wstępnej, podczas której uczestnicy otrzymywali sertralinę w dawce 50-200 mg/dobę. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź terapeutyczna (n = 295), zostali następnie zrandomizowani do dwóch grup: jednej kontynuującej leczenie sertraliną w dawce 50-200 mg/dobę przez kolejne 44 tygodnie, oraz drugiej otrzymującej placebo. Obydwie grupy były obserwowane metodą podwójnie ślepej próby.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że u pacjentów otrzymujących sertralinę zaobserwowano statystycznie istotną mniejszą częstość nawrotów niż wśród pacjentów otrzymujących placebo. Średnia dawka u osób, które ukończyły badanie, wynosiła 70 mg/dobę. Odsetek osób reagujących na leczenie (określony jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) w grupach otrzymujących sertralinę i placebo wyniósł odpowiednio 83,4% i 60,8%, co jednoznacznie potwierdza skuteczność sertraliny w długoterminowym leczeniu dużej depresji.¹¹

Zaburzenia stresowe pourazowe (PTSD)

Skuteczność sertraliny w leczeniu zaburzeń stresowych pourazowych (PTSD) oceniono w trzech badaniach klinicznych przeprowadzonych w populacji ogólnej. Dane połączone z tych badań wskazują na różnice w odpowiedzi na leczenie między kobietami i mężczyznami – u mężczyzn odnotowano mniejszy odsetek pozytywnych odpowiedzi na terapię sertraliną.¹²

W dwóch badaniach populacji ogólnej, w których uzyskano wyniki dodatnie, odsetek kobiet i mężczyzn reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo był zbliżony (kobiety: 57,2% vs. 34,5%, mężczyźni: 53,9% vs. 38,2%). Liczba pacjentów uczestniczących w tych badaniach wynosiła odpowiednio 184 mężczyzn i 430 kobiet, co wskazuje, że wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane.¹³

U mężczyzn zaobserwowano wyraźny wpływ innych zmiennych początkowych (częstsze nadużywanie substancji psychoaktywnych, dłuższy czas trwania zaburzenia, różne źródła urazu), które korelują ze zmniejszeniem efektu działania leku.¹⁴

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sertraliny (50–200 mg/dobę) oceniano w terapii dzieci (6-12 lat) i młodzieży (13-17 lat) bez depresji, leczonych ambulatoryjnie, cierpiących na zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (ZO-K). Badanie składało się z tygodniowej fazy wstępnej prowadzonej metodą pojedynczo ślepej próby, po której pacjentów przydzielono losowo do grup leczonych przez dwanaście tygodni zmienną dawką sertraliny lub placebo.¹⁵

Początkowa dawka u dzieci (6-12 lat) wynosiła 25 mg. U pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej sertralinę stwierdzono istotnie większą poprawę według następujących skal oceny:¹⁶

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) (p = 0,005)
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale (p = 0,019)
• CGI Improvement (p = 0,002)

Ponadto zaobserwowano tendencję w kierunku większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo według skali CGI Severity (p = 0,089).¹⁷

W skali CY-BOCs, która stanowi najważniejszą miarę skuteczności w tym badaniu, średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej w grupie placebo wynosiły odpowiednio 22,25 ± 6,15 i -3,4 ± 0,82, natomiast w grupie otrzymującej sertralinę średni wynik początkowy i zmiana w stosunku do wartości początkowej wynosiły odpowiednio 23,36 ± 4,56 i -6,8 ± 0,87.¹⁸

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie, definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem CY-BOCs w okresie od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego, stanowiły 53% w grupie pacjentów leczonych sertraliną, w porównaniu do 37% pacjentów leczonych placebo (p = 0,03).¹⁹

Należy zaznaczyć, że brak długoterminowych badań klinicznych dotyczących skuteczności stosowania produktu leczniczego w tej grupie dzieci i młodzieży. Ponadto, brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 6 lat.²⁰

Badanie SPRITES – bezpieczeństwo długoterminowe

Ważnych danych dotyczących bezpieczeństwa sertraliny u dzieci i młodzieży dostarczyło obserwacyjne badanie porejestracyjne SPRITES. Było to trzyletnie badanie z udziałem 941 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat, którego celem była ocena długoterminowego bezpieczeństwa leczenia sertraliną (z psychoterapią lub bez niej) w porównaniu z samą psychoterapią. W badaniu oceniano wpływ leczenia na:²¹

• rozwój funkcji poznawczych
• dojrzewanie emocjonalne
• rozwój fizyczny
• dojrzewanie płciowe

Badanie przeprowadzono w warunkach klinicznych u dzieci i młodzieży z pierwotnym rozpoznaniem zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, depresji lub innych zaburzeń lękowych. Funkcje poznawcze oceniano za pomocą testu Trails B i wskaźnika Metacognition z Behavior Rating Inventory of Executive Function (BRIEF), regulację emocjonalno-behawioralną za pomocą wskaźnika regulacji zachowania z BRIEF, a dojrzałość fizyczno-płciową na podstawie znormalizowanego wskaźnika wzrostu, masy ciała, wskaźnika masy ciała (BMI) oraz stadium Tannera.²²

Należy podkreślić, że sertralina jest zarejestrowana w grupie dzieci i młodzieży tylko dla pacjentów w wieku 6 lat i starszych z zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi.²³

Standaryzacja każdego pierwszorzędowego wyniku pomiaru na podstawie norm płci i wieku wykazała, że ogólne wyniki były zgodne z prawidłowym rozwojem. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych różnic dla pierwszorzędowych wyników pomiaru, z wyjątkiem masy ciała.²⁴

W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej. Jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) <0,5 SD]. Dodatkowo, w przyroście masy ciała występowała zależność między dawką a odpowiedzią.<sup data-drug="Miravil" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W analizach porównawczych zaobserwowano istotny statystycznie wynik dotyczący masy standaryzowanej; jednak wielkość zmiany masy ciała była niewielka [średnia (SD) zmiana w standaryzowanych wartościach z (z-scores) 25