Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast, substancja czynna leku Milukante, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego (kod ATC: R03D C03). Jest związkiem aktywnym po podaniu doustnym, charakteryzującym się wysokim powinowactwem i selektywnością wobec receptora CysLT1 (receptor leukotrienów cysteinylowych typu 1).¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym, uwalnianymi z różnych komórek immunologicznych, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Te mediatory zapalne odgrywają kluczową rolę w patogenezie astmy, wiążąc się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka. Po związaniu z receptorami wywołują liczne efekty patofizjologiczne, w tym:²

• skurcz oskrzeli
• zwiększone wydzielanie śluzu
• zwiększoną przepuszczalność naczyń krwionośnych
• napływ eozynofilów do dróg oddechowych

Montelukast, blokując receptor CysLT1, przeciwdziała tym procesom zapalnym. W badaniach klinicznych wykazano, że już niewielkie dawki montelukastu, takie jak 5 mg, skutecznie hamują skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwuje się w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym leku.³

Efekty farmakodynamiczne

Montelukast wykazuje wielokierunkowe działanie na parametry związane z procesem zapalnym w astmie. Należą do nich:

1. Hamowanie skurczu oskrzeli – leczenie montelukastem hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową.⁴
2. Zmniejszenie liczby eozynofilów – montelukast zmniejsza liczbę eozynofilów zarówno we krwi obwodowej pacjentów dorosłych i dzieci, jak również w drogach oddechowych (mierzoną w plwocinie), co przekłada się na kliniczną poprawę kontroli astmy.⁵
3. Nasilenie działania β-agonistów – działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez β-agonistów ulega nasileniu pod wpływem montelukastu.⁶

Skuteczność kliniczna u dorosłych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, powodował istotną poprawę parametrów czynności układu oddechowego oraz kontroli objawów astmy:⁷

• znaczącą poprawę natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) mierzonej rano – zwiększenie o 10,4% w porównaniu do 2,7% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• poprawę porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) – zwiększenie o 24,5 l/min w porównaniu do 3,3 l/min w grupie placebo
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonistów – redukcja o 26,1% w porównaniu do 4,6% w grupie placebo
• znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w dzień, jak i w nocy⁸

Leczenie skojarzone z glikokortykosteroidami

Badania kliniczne wykazały, że montelukast zapewnia dodatkowe korzyści kliniczne podczas stosowania w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami. W porównaniu z monoterapią wziewnym beklometazonem, terapia skojarzona z montelukastem przyniosła następujące efekty:⁹

• większą procentową zmianę FEV1 w porównaniu do wartości początkowych (5,43% przy terapii skojarzonej vs 1,04% przy monoterapii beklometazonem)
• większą redukcję zużycia β-agonistów (-8,70% przy terapii skojarzonej vs +2,64% przy monoterapii beklometazonem)

Porównanie z glikokortykosteroidami wziewnymi

W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 μg, dwa razy na dobę; podawanym za pomocą dozownika ciśnieniowego z komorą inhalacyjną), montelukast zapewniał szybszą początkową odpowiedź na leczenie. Należy jednak zaznaczyć, że w trakcie 12-tygodniowego badania, beklometazon wykazywał większą średnią skuteczność leczenia:¹⁰

Istotne jest jednak, że u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem stwierdzono podobną odpowiedź kliniczną jak w przypadku beklometazonu. U około 42% pacjentów leczonych montelukastem obserwowano poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy taką samą odpowiedź uzyskano u 50% pacjentów leczonych beklometazonem.¹¹

Skuteczność kliniczna u dzieci

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał:¹²

• znaczącą poprawę czynności układu oddechowego:
  • zwiększenie FEV1 o 8,71% w porównaniu do 4,16% w grupie placebo
  • zwiększenie porannego PEFR o 27,9 l/min w porównaniu do 17,8 l/min w grupie placebo
• zmniejszenie zużycia „doraźnie” podawanego β-agonisty o 11,7% w porównaniu ze zwiększeniem o 8,2% w grupie placebo

Porównanie z flutykazonem u dzieci

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku 6-14 lat z łagodną astmą przewlekłą, wykazano, że montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (asthma rescue-free days, RFDs), co stanowiło pierwszorzędowy punkt końcowy badania.¹³

Podczas 12-miesięcznego okresu leczenia zaobserwowano następujące zmiany:

Różnica pomiędzy grupami w zwiększeniu wartości odsetka RFD obliczona metodą najmniejszych kwadratów wynosiła -2,8 (95% CI: -4,7 do -0,9), co mimo istotności statystycznej mieściło się w granicach zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsze.¹⁴

W drugorzędowych punktach końcowych badania zaobserwowano następujące efekty:

1. Poprawa FEV1:
   • Montelukast: zwiększenie z 1,83 l do 2,09 l
   • Flutykazon: zwiększenie z 1,85 l do 2,14 l
   • Różnica pomiędzy grupami: -0,02 l (95% CI: -0,06 do 0,02)
2. Zmiana procentowa należnej wartości FEV1:
   • Montelukast: zwiększenie o 0,6% należnej wartości
   • Flutykazon: zwiększenie o 2,7% należnej wartości
   • Różnica istotna statystycznie: -2,2% (95% CI: -3,6 do -0,7)¹⁵
3. Zmniejszenie częstości używania β-agonisty:
   • Montelukast: zmniejszenie z 38,0% do 15,4% dni z użyciem β-agonisty
   • Flutykazon: zmniejszenie z 38,5% do 12,8% dni z użyciem β-agonisty
   • Różnica istotna statystycznie: 2,7% (95% CI: 0,9 do 4,5)¹⁶
4. Częstość napadów astmy:
   • Montelukast: 32,2% pacjentów z napadem astmy
   • Flutykazon: 25,6% pacjentów z napadem astmy
   • Iloraz szans (OR): 1,38 (95% CI: 1,04 do 1,84) – istotny statystycznie¹⁷
5. Stosowanie glikokortykosteroidów ogólnie:
   • Montelukast: 17,8% pacjentów
   • Flutykazon: 10,5% pacjentów
   • Różnica istotna statystycznie: 7,3% (95% CI: 2,9 do 11,7)¹⁸

Skuteczność w zapobieganiu bronchospazmowi powysiłkowemu

W badaniach klinicznych montelukast wykazał skuteczność w zapobieganiu powysiłkowemu skurczowi oskrzeli zarówno u dorosłych, jak i u dzieci:¹⁹

Badanie u dorosłych

W 12-tygodniowym badaniu u dorosłych pacjentów stwierdzono:

• mniejsze maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 po wysiłku: 22,33% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 32,40% w grupie placebo
• krótszy czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości zbliżonych do wyjściowych (w granicach 5% FEV1 mierzonego przed wysiłkiem): 44,22 min w grupie montelukastu vs 60,64 min w grupie placebo
• efekt utrzymywał się przez cały 12-tygodniowy okres badania

Badanie u dzieci

Podobne efekty zaobserwowano w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci:²⁰

• mniejsze maksymalne zmniejszenie wartości FEV1 po wysiłku: 18,27% w grupie przyjmującej montelukast w porównaniu z 26,11% w grupie placebo
• krótszy czas powrotu wskaźnika FEV1 do wartości wyjściowych: 17,76 min w grupie montelukastu vs 27,98 min w grupie placebo

W obu badaniach dotyczących bronchospazmu powysiłkowego działanie oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę.²¹

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i współistniejącą nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem w porównaniu z placebo spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy:²²

• zwiększenie FEV1 o 8,55% w grupie montelukastu wobec zmniejszenia o 1,74% w grupie placebo
• zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty o 27,78% w grupie montelukastu wobec zwiększenia o 2,09% w grupie placebo