Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Milukante 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Milukante

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania montelukastu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z podawaniem leku. Kompleksowe badania toksykologiczne oraz ocena wpływu na reprodukcję i rozwój umożliwiają lepsze zrozumienie profilu bezpieczeństwa substancji przed jej zastosowaniem klinicznym.¹

Badania toksyczności ogólnej

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano przejściowe zmiany w parametrach biochemicznych surowicy krwi. Dotyczyły one głównie aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu oraz poziomu triglicerydów. Zmiany te miały charakter odwracalny i nie wskazywały na trwałe uszkodzenie narządów.²

Główne objawy toksycznego działania montelukastu u zwierząt laboratoryjnych obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny – sugerujące potencjalny wpływ na układ wydzielniczy
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – manifestujące się jako dysfunkcje przewodu pokarmowego
• Luźne stolce – wskazujące na wpływ na motorykę jelit
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – mogące świadczyć o wpływie na gospodarkę wodno-elektrolitową

Co istotne, wymienione objawy toksyczne pojawiały się wyłącznie przy ekspozycji ogólnoustrojowej przekraczającej 17-krotnie ekspozycję osiąganą po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.³

W badaniach przeprowadzonych na małpach, działania niepożądane obserwowano dopiero po podaniu montelukastu w dawkach od 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 232 razy większej niż ta uzyskiwana po zastosowaniu dawki terapeutycznej u ludzi.⁴

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej, po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce do 5000 mg/kg masy ciała (co przekłada się na 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie odnotowano żadnych przypadków zgonów. Podana dawka jest równoważna dawce 25 000 razy większej od zalecanej dawki dobowej dla człowieka dorosłego, przy założeniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.⁵

Wpływ na rozród i rozwój

Kompleksowe badania wpływu montelukastu na rozród i rozwój dostarczyły następujących obserwacji:

W badaniach na zwierzętach montelukast nie wywierał negatywnego wpływu na płodność ani na zdolność do reprodukcji przy stosowaniu dawek powodujących ekspozycję ogólnoustrojową przekraczającą ponad 24-krotnie ekspozycję po dawce klinicznej.⁶

W badaniach oceniających wpływ na płodność samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja ogólnoustrojowa ponad 69-krotnie większa niż po zastosowaniu dawki klinicznej) zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. Efekt ten nie był jednak związany z poważnymi zaburzeniami rozwojowymi.⁷

W badaniach na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z grupą kontrolną, przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Natomiast u szczurów nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości rozwojowych.⁸

Wykazano, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz jest wydzielany z mlekiem u zwierząt laboratoryjnych, co ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁹

Potencjalna fototoksyczność

W badaniach oceniających potencjalną fototoksyczność stwierdzono, że montelukast podawany w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe około 200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas ekspozycji na promieniowanie UVA, UVB lub światło widzialne.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>10}

Potencjał genotoksyczny i kancerogenny

W serii badań oceniających potencjał genotoksyczny i kancerogenny montelukastu uzyskano następujące wyniki:

• Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro (badania na komórkach w warunkach laboratoryjnych)
• Nie zaobserwowano potencjału mutagennego w testach in vivo (badania na całych organizmach)
• Montelukast nie wykazywał działania rakotwórczego w długoterminowych badaniach u gryzoni

Powyższe wyniki wskazują na brak potencjału genotoksycznego i kancerogennego montelukastu w warunkach eksperymentalnych.¹¹