Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który jest dobrze opisany w badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, a także jego zachowania w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie rywaroksabanu

Rywaroksaban wchłania się szybko po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (C_max) w ciągu 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Wchłanianie po podaniu doustnym jest prawie całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawki 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od tego, czy lek jest przyjmowany na czczo czy z posiłkiem.²

Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na AUC ani na C_max, co oznacza, że tabletki w tych dawkach można przyjmować niezależnie od posiłków.³

Farmakokinetyka liniowa rywaroksabanu jest obserwowana w zakresie dawek do około 15 mg raz na dobę. Przy większych dawkach występuje zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest wyraźniejszy na czczo niż po posiłku.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze zmiennością osobniczą (CV%) wynoszącą od 30% do 40%.⁵

Wpływ miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Wchłanianie rywaroksabanu jest zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano zmniejszenie AUC i C_max o odpowiednio 29% i 56% w porównaniu z tabletką w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona, gdy rywaroksaban jest uwalniany w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.⁶

Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym niższej ekspozycji na lek.⁷

Alternatywne sposoby podawania

Badania wykazały, że biodostępność (AUC i C_max) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny, podawanej przez zgłębnik żołądkowy z przyjętym następnie płynnym posiłkiem, była porównywalna z biodostępnością całej tabletki. Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie mają zastosowanie również dla mniejszych dawek tego leku.⁸

Dystrybucja rywaroksabanu

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza u ludzi – w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (V_ss) wynosi około 50 litrów.⁹

Metabolizm i eliminacja rywaroksabanu

Proces eliminacji rywaroksabanu przebiega kilkoma drogami:

• Około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego:
  • połowa jest wydalana przez nerki
  • druga połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 podanej dawki rywaroksabanu w postaci niezmienionego związku jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe¹⁰

Rywaroksaban jest metabolizowany przez enzymy CYP3A4, CYP2J2 oraz w niezależnych od CYP przemianach. Główne mechanizmy biotransformacji to:

• oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• hydroliza wiązań amidowych¹¹

Według badań przeprowadzonych in vitro, rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).¹²

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co oznacza, że rywaroksaban można uznać za substancję o małym klirensie.¹³

Okres półtrwania rywaroksabanu

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg, okres półtrwania rywaroksabanu w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi:

• od 5 do 9 godzin u młodych osób
• od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z młodszymi osobami. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic, nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁶

Różnice w masie ciała

Dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Z tego powodu nie jest konieczna modyfikacja dawkowania ze względu na masę ciała pacjenta.¹⁷

Różnice między grupami etnicznymi

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej.¹⁸

Zaburzenie czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu przedstawia się następująco:

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych
  • Średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC rywaroksabanu
  • Wartości prawie porównywalne z odpowiadającą zdrową grupą kontrolną¹⁹
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników
  • Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek
  • 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do zdrowych ochotników
  • 2,1-krotnie bardziej wydłużony PT
  • Większa podatność na działanie rywaroksabanu, wyrażona bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD pomiędzy stężeniem i PT²⁰
• Ciężkie zaburzenie czynności wątroby:
  • Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby²¹

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²²

Zaburzenie czynności nerek

Zwiększenie ekspozycji na rywaroksaban wykazuje korelację ze stopniem zaburzenia czynności nerek ocenianym za pomocą klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się następujące zmiany:

Brak jest danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.²³

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.²⁴

Dane farmakokinetyczne u pacjentów z OZW

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę w profilaktyce zdarzeń zakrzepowych na podłożu miażdżycowym u pacjentów z OZW, średnia geometryczna stężenia (90% przedział ufności) w okresie od 2 do 4 godzin oraz około 12 godzin po podaniu (co w przybliżeniu odpowiada maksymalnym i minimalnym stężeniom w przedziale dawki) wynosiła odpowiednio 47 (13-123) i 9,2 (4,4-18) µg/l.²⁵

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) pomiędzy stężeniem rywaroksabanu w osoczu i kilkoma farmakodynamicznymi punktami końcowymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisywał model E_max.²⁶

Dla PT zwykle lepszy był model odcięcia liniowego. W zależności od zastosowanego odczynnika do określenia PT, otrzymywano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Po zastosowaniu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 sekund / (100 µg/l).²⁷

Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z wynikami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.²⁸

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności rywaroksabanu dla dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniach OZW i CAD/PAD (choroba wieńcowa/choroba tętnic obwodowych).²⁹