Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu (Mibrex)

Rywaroksaban w dawce 2,5 mg (Mibrex) wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania, a bezpieczeństwo jego użycia zostało szczegółowo przebadane w określonych populacjach pacjentów i schematach terapeutycznych. Znajomość specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania tego leku przeciwzakrzepowego.¹

Populacje pacjentów i badane schematy terapeutyczne

Skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu 2,5 mg stosowanego dwa razy na dobę zostało zbadane w następujących grupach pacjentów:²

• U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) – w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) samodzielnie lub z ASA oraz klopidogrelem/tyklopidyną
• U pacjentów z chorobą wieńcową/chorobą tętnic obwodowych (CAD/PAD) obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych – wyłącznie w skojarzeniu z ASA
• U pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD – w skojarzeniu z samym ASA lub z ASA i krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu

Ważne jest, aby pamiętać, że w przypadku konieczności stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej z klopidogrelem, powinna ona być krótkotrwała, a długotrwałego stosowania takiej terapii należy unikać.³

Jednoczesne leczenie innymi substancjami przeciwpłytkowymi takimi jak prasugrel lub tikagrelor nie było badane i nie jest zalecane.⁴

Ryzyko krwotoku i monitorowanie pacjentów

Pacjenci otrzymujący Mibrex powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów krwawienia, zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie leku. Leczenie należy przerwać w razie wystąpienia poważnego krwawienia.⁵

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w połączeniu z terapią przeciwpłytkową częściej obserwowano:⁶

• Krwawienia z błon śluzowych, takie jak:
  • Krwawienia z nosa
  • Krwawienia z dziąseł
  • Krwawienia z przewodu pokarmowego
  • Krwawienia z układu moczowo-płciowego (w tym nieprawidłowe krwawienia z pochwy lub nadmierne krwawienia miesiączkowe)
• Niedokrwistość

Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania ilościowego znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.⁷

W każdym przypadku niewyjaśnionego spadku stężenia hemoglobiny lub ciśnienia tętniczego krwi należy poszukiwać źródła krwawienia.⁸

Chociaż leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to w wyjątkowych sytuacjach pomiar stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny przy podejmowaniu decyzji klinicznych, np. w przypadku przedawkowania lub konieczności przeprowadzenia pilnego zabiegu chirurgicznego.⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować szczególną ostrożność z uwagi na potencjalnie zwiększone stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi i związane z tym ryzyko krwawienia:¹⁰

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) – stężenie rywaroksabanu w osoczu może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) – należy zachować ostrożność, zwłaszcza gdy stosowane są jednocześnie inne leki zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu

Zalecenia dotyczące stosowania w zależności od stopnia zaburzeń czynności nerek:¹¹

• Klirens kreatyniny 15-29 ml/min – zachować ostrożność
• Klirens kreatyniny <15 ml/min – nie zaleca się stosowania
• Klirens kreatyniny 30-49 ml/min plus inne leki zwiększające stężenie rywaroksabanu – zachować ostrożność

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania Mibrex u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest:¹²

• Systemowe leczenie przeciwgrzybicze za pomocą pochodnych azolowych, takich jak:
  • Ketokonazol
  • Itrakonazol
  • Worykonazol
  • Pozakonazol
• Inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)

Wymienione substancje są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może prowadzić do zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi do wartości o znaczeniu klinicznym (średnio 2,6-krotnie) i zwiększonego ryzyka krwawienia.

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na proces hemostazy, takie jak:¹³

• Niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• Kwas acetylosalicylowy (ASA)
• Inhibitory agregacji płytek krwi
• Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹⁴

Pacjenci leczeni Mibrexem i substancjami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia.¹⁵

Grupy pacjentów o podwyższonym ryzyku krwawienia

U pacjentów z następujących podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia, dlatego należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania Mibrex w skojarzeniu z terapią przeciwpłytkową:¹⁶

Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów powikłań krwawienia i niedokrwistości.

Rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, czyli z:¹⁷

• Wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą powodować krwawienie:
  • Choroba zapalna jelit
  • Zapalenie przełyku
  • Zapalenie błony śluzowej żołądka
  • Choroba refluksowa przełyku
• Retinopatią naczyniową
• Rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z OZW oraz CAD/PAD:¹⁸

• W wieku ≥75 lat, stosujących jednocześnie sam ASA lub ASA z klopidogrelem lub tyklopidyną (wymagana regularnie ocena stosunku korzyści do ryzyka)
• O mniejszej masie ciała (<60 kg), stosujących jednocześnie sam ASA lub ASA z klopidogrelem lub tyklopidyną
• Z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca (wyniki badań wskazują na mniejsze korzyści leczenia)

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy.¹⁹

• Należy indywidualnie rozważyć korzyści leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia
• Uwzględnić czynniki takie jak: lokalizacja guza, leczenie przeciwnowotworowe i stadium choroby
• Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.²⁰

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksaban nie jest zalecany w następujących sytuacjach:²¹

• U pacjentów po niedawno wykonanej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR)
• U pacjentów z protezami zastawek serca (brak badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności)

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym.²²

Dotyczy to zwłaszcza pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi:

• Antykoagulant toczniowy
• Przeciwciała antykardiolipinowe
• Przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I

U tych pacjentów leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.

Pacjenci z wcześniejszym udarem i (lub) przemijającym napadem niedokrwiennym

Pacjenci z OZW:²³

• Mibrex 2,5 mg jest przeciwwskazany u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym

Pacjenci z CAD/PAD:²⁴

• Nie badano pacjentów po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym
• Nie badano pacjentów po przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym, niezatokowym
• Nie badano pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym

W przypadku stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów po rewaskularyzacji kończyny dolnej z wcześniejszym udarem lub TIA należy unikać leczenia rywaroksabanem 2,5 mg.

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe występuje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może powodować długotrwałe lub trwałe porażenie.²⁵

Ryzyko może być zwiększone przez:²⁶

• Pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesne stosowanie produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywanie nakłucia w sposób urazowy lub wielokrotny

Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzenia neurologicznego konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²⁷

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe.²⁸

Należy zaprzestać stosowania inhibitorów agregacji płytek krwi zgodnie z informacjami podanymi przez wytwórcę.²⁹

Aby zredukować ryzyko krwawień podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny rywaroksabanu. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe.³⁰

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeżeli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna:³¹

• Należy przerwać stosowanie Mibrex 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją (w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza)
• Jeśli pacjent ma być poddany planowej operacji, a efekt przeciwpłytkowy nie jest pożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z informacjami podanymi przez wytwórcę

Jeśli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia wobec konieczności interwencji.³²

Stosowanie Mibrex należy rozpocząć ponownie jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że:³³

• Pozwala na to sytuacja kliniczna
• Zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrastać może ryzyko wystąpienia krwotoku.³⁴

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane z jego stosowaniem, w tym:³⁵

• Zespół Stevensa-Johnsona
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
• Zespół DRESS

Ryzyko wystąpienia tych działań jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.³⁶

Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać w przypadku:³⁷

• Wystąpienia pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy)
• Jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Mibrex zawiera laktozę – produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁸

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁹