Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji tadalafilu przeprowadzono stosując dawki 10 mg i/lub 20 mg. Należy zaznaczyć, że w niektórych badaniach stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, dlatego nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Selektywny inhibitor tego izoenzymu – ketokonazol (200 mg/dobę) zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Ketokonazol w dawce 400 mg/dobę zwiększa ekspozycję na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%².

Rytonawir, inhibitor proteazy (dawka 200 mg dwa razy na dobę), który hamuje aktywność CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję (AUC) na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Chociaż nie badano specyficznych interakcji, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawirem) oraz innymi inhibitorami CYP3A4 (erytromycyną, klarytromycyną, itrakonazolem oraz sokiem grejpfrutowym), ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu³. W rezultacie może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych wymienionych w charakterystyce produktu leczniczego⁴.

Nośniki

Rola nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni wyjaśniona. Istnieje zatem możliwość wystąpienia interakcji z innymi lekami na skutek hamowania aktywności tych nośników⁵.

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartościami AUC po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. Takie zmniejszenie ekspozycji może skutkować obniżeniem skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień tego zmniejszenia nie jest znany⁶. Również inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina, mogą obniżać stężenie tadalafilu w osoczu⁷.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu leczniczego Menero jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci⁸.

Na podstawie wyników badań klinicznych, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni oraz nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, stwierdzono, że interakcje te utrzymują się ponad 24 godziny i nie są wykrywalne po 48 godzinach od podania ostatniej dawki tadalafilu⁹. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy ze względów medycznych konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować parametry układu krążenia¹⁰.

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne tego leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków¹¹.

W badaniach interakcji z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich efektów przy stosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny¹². Niemniej jednak należy zachować ostrożność stosując tadalafil u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno być rozpoczynane od najmniejszej dawki i stopniowo dostosowywane¹³.

W badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Badano główne grupy tych leków, w tym¹⁴:

• leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• leki blokujące receptory angiotensyny II (różne rodzaje i dawki, stosowane w monoterapii i w terapii skojarzonej z tiazydami, lekami blokującymi kanały wapniowe, lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne i/lub lekami blokującymi receptory α-adrenergiczne)

Tadalafil (10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z żadną z badanych grup leków¹⁵.

W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego podczas wizyt kontrolnych wydawały się być zależne od stopnia kontroli ciśnienia przez te leki. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. U pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem spadek ciśnienia był większy, jednak u większości z nich nie występowały objawy niedociśnienia¹⁶.

U pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) jest zazwyczaj niewielkie i prawdopodobnie klinicznie nieistotne¹⁷. Analiza wyników badań klinicznych 3 fazy nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich¹⁸. Należy jednak poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych¹⁹.

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie hipotensyjnego działania inhibitorów PDE5 przez riocyguat, przy czym nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane²⁰.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH), nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych²¹. Ponieważ nie przeprowadzono formalnych badań interakcji oceniających wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków²².

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca²³. Chociaż efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w badaniu, należy o nim pamiętać podczas równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych²⁴.

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa biodostępność etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można oczekiwać po doustnym podaniu terbutaliny, choć kliniczne następstwa tego efektu nie zostały określone²⁵.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Nie obserwowano także zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu go z alkoholem²⁶.

W badaniach sposób spożycia alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny)²⁷. Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg mc., co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne²⁸.

Przy podaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg mc.) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy pojawiały się z podobną częstotliwością, jak po spożyciu samego alkoholu²⁹. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze³⁰.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, że tadalafil może w klinicznie znaczący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19³¹.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substratów CYP2C9) oraz nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę³².

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia³³.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi³⁴.

Tabela interakcji tadalafilu z innymi produktami leczniczymi