Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania memantyny chlorowodorku dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych efektów ubocznych oraz innych właściwości farmakologicznych substancji przed jej wprowadzeniem do leczenia pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych dotyczących neurotoksyczności, wpływu na narząd wzroku, odkładania się fosfolipidów, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Neurotoksyczność

W krótkoterminowych badaniach przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano, że memantyna, podobnie jak inni antagoniści receptora NMDA, powodowała wystąpienie w obrębie neuronów zjawiska wakuolizacji oraz martwicy, określanego jako uszkodzenie typu Olney’a. Efekty te występowały wyłącznie po podaniu dawek prowadzących do bardzo wysokich maksymalnych stężeń memantyny w surowicy krwi. Przed wystąpieniem wakuolizacji i martwicy obserwowano ataksję oraz inne objawy przedkliniczne. Warto podkreślić, że efektów tych nie zaobserwowano w długotrwałych badaniach prowadzonych zarówno na gryzoniach, jak i na zwierzętach niebędących gryzoniami, co sugeruje, że kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje niejasne.²

Wpływ na narząd wzroku

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podawaniu memantyny psom i gryzoniom stwierdzono nieregularne występowanie zmian w obrębie narządu wzroku. Co istotne, zmian tych nie zaobserwowano u małp. Specjalistyczne badania okulistyczne przeprowadzone w ramach badań klinicznych memantyny nie ujawniły żadnych zmian w obrębie narządu wzroku u ludzi. Sugeruje to, że obserwowane u niektórych gatunków zwierząt zmiany mogą nie mieć znaczenia klinicznego dla ludzi stosujących memantynę.³

Odkładanie fosfolipidów w płucach

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano zjawisko odkładania się fosfolipidów w komórkach makrofagów w płucach, które było związane z gromadzeniem memantyny w lizosomach. Efekt ten jest znany również w przypadku innych substancji czynnych o właściwościach amfifilnych kationów. Stwierdzono potencjalny związek pomiędzy kumulacją memantyny a wakuolizacją obserwowaną w płucach. Należy jednak podkreślić, że efekt ten występował jedynie po podawaniu gryzoniom bardzo dużych dawek leku, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Kliniczne znaczenie tych obserwacji pozostaje nieznane.⁴

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono potencjału genotoksycznego memantyny. Przeprowadzono również badania obejmujące całe życie myszy i szczurów, które nie wykazały żadnego rakotwórczego działania memantyny. Wyniki te wskazują, że substancja nie wykazuje potencjału mutagennego ani kancerogennego.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach na szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego memantyny, nawet po podawaniu dawek toksycznych dla organizmów matczynych. Nie odnotowano również niekorzystnych efektów memantyny na płodność zwierząt laboratoryjnych. Jedynym zaobserwowanym efektem było zahamowanie wzrostu płodów u szczurów, które wystąpiło przy poziomach ekspozycji identycznych lub nieznacznie wyższych od poziomów ekspozycji u ludzi przyjmujących dawki terapeutyczne. Wyniki te sugerują ogólnie dobrą tolerancję memantyny w aspekcie wpływu na rozrodczość i rozwój płodu.⁶

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wskazują na ogólnie akceptowalny profil bezpieczeństwa memantyny. Obserwowane efekty neurotoksyczne, zmiany w obrębie narządu wzroku czy odkładanie fosfolipidów w płucach występowały głównie przy bardzo wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Nie stwierdzono działania genotoksycznego, rakotwórczego ani teratogennego memantyny. Jedynym potencjalnie istotnym klinicznie efektem było zahamowanie wzrostu płodów szczurów przy poziomach ekspozycji zbliżonych do terapeutycznych u ludzi. Interpretacja kliniczna większości obserwowanych efektów pozostaje jednak niejasna, zwłaszcza że nie wszystkie efekty obserwowane u gryzoni występowały u innych gatunków zwierząt laboratoryjnych.⁷