Właściwości farmakodynamiczne leku Medikinet CR

Medikinet CR należy do grupy farmakoterapeutycznej: psychoanaleptyki, leki psychopobudzające, leki stosowane w leczeniu ADHD i leki nootropowe; sympatykomimetyki o działaniu ośrodkowym (kod ATC: N06BA04). Produkt dostępny jest w formie kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, twardych, w dawkach 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg oraz 60 mg metylofenidatu chlorowodorku.¹

Mechanizm działania

Medikinet CR charakteryzuje się łagodnym pobudzeniem ośrodkowego układu nerwowego, z bardziej zauważalnym wpływem na psychikę niż aktywność ruchową. Dokładny mechanizm działania metylofenidatu u człowieka nie został w pełni poznany, jednak przypuszcza się, że działa poprzez pobudzenie korowe oraz prawdopodobnie pobudzanie aktywującego układu siatkowatego.²

Na poziomie molekularnym, przypuszcza się, że metylofenidat blokuje zwrotny wychwyt norepinefryny i dopaminy do presynaptycznego neuronu oraz zwiększa uwalnianie monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej. Lek jest mieszaniną racemiczną enancjomerów d- i l-treo metylofenidatu, przy czym enancjomer d- wykazuje większą aktywność farmakologiczną niż l-enancjomer.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Po dopuszczeniu do stosowania w leczeniu ADHD u dzieci, Medikinet CR został przebadany u osób dorosłych w ramach kilku randomizowanych badań klinicznych kontrolowanych placebo:⁴

Badanie EMMA

W badaniu EMMA wzięło udział 363 pacjentów, którzy byli leczeni przez okres 24 tygodni. Głównym parametrem docelowym było zmniejszenie wyniku punktowego WRI (Wender-Reimherr-Interview = WRAADS). Dawka dobowa była zwiększana indywidualnie w odstępach tygodniowych, począwszy od dawki 10 mg na dobę. Maksymalna dawka wynosiła 60 mg na dobę. Przeciętna dawka metylofenidatu w punkcie końcowym wynosiła 0,55 mg/kg masy ciała.⁵

Wyniki badania EMMA wykazały zmniejszenie całkowitego wyniku punktowego WRI. Zmiana od punktu wyjścia do 24 tygodnia badania wyniosła -18,88 w grupie otrzymującej aktywny lek, w porównaniu z -13,99 w grupie otrzymującej placebo, co dało wielkość oddziaływania wynoszącą 0,39 przy 95% przedziale ufności (0,18, 0,63) i p=0,002.⁶

Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie w badaniu EMMA wyniósł 128 (53%) w grupie otrzymującej aktywny lek w porównaniu z 44 (37%) w grupie placebo (tydzień 24., dokładny dwustronny test Fishera, p=0,0051).⁷

Badanie QUMEA

W badaniu QUMEA przez łączny czas wynoszący 20 tygodni leczono 162 pacjentów. Po zakończeniu trwającej 8 tygodni fazy podwójnie zaślepionej, wszyscy pacjenci byli przez kolejnych 12 tygodni leczeni produktem Medikinet CR w ramach fazy otwartej. Głównym parametrem docelowym było zmniejszenie wyniku punktowego WRI w 8 tygodniu badania.⁸

Dawka dobowa była zwiększana indywidualnie, zależnie od skuteczności i tolerancji, w odstępach tygodniowych, począwszy od dawki 0,5 mg/kg masy ciała. Maksymalna dawka wynosiła 1 mg/kg mc. Przeciętna dawka metylofenidatu w punkcie końcowym wynosiła 0,9 mg/kg mc. (podawana dawka dobowa minimalna 20 mg, maksymalna 120 mg).⁹

Wyniki badania QUMEA wykazały zmniejszenie całkowitego wyniku punktowego WRI. Zmiana od punktu wyjścia do 8 tygodnia badania wyniosła -13,2 w grupie otrzymującej aktywny lek, w porównaniu z -6,2 w grupie otrzymującej placebo, co dało wielkość oddziaływania wynoszącą 0,54 przy 95% przedziale ufności (0,22, 0,85) i p=0,0001.¹⁰

Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie w badaniu QUMEA w tygodniu 8. wyniósł 41 (49%) w grupie otrzymującej aktywny lek, w porównaniu z 14 (18%) w grupie otrzymującej placebo (dokładny dwustronny test Fishera, p<0,0001).<sup data-drug="Medikinet CR 60 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie w badaniu QUMEA w tygodniu 8. wyniósł 41 (49%), w porównaniu z 14 (18%) (odpowiednio dla grupy otrzymującej aktywny lek i grupy otrzymującej placebo, dokładny dwustronny test Fishera, p11

Zależności pomiędzy dawką a płcią

Wyniki badania EMMA ujawniły możliwość istnienia swoistych dla płci różnic w odpowiedzi na metylofenidat. U mężczyzn skuteczność wykazano wyłącznie w najwyższym zakresie dawkowania (>0,7 mg/kg mc.). Natomiast u kobiet lek był skuteczny nawet w niskim (<0,3 mg/kg mc.) i średnim (0,3-0,7 mg/kg mc.) zakresie dawkowania. U kobiet z grupy otrzymującej dużą dawkę nie wykazano znaczącego dodatkowego oddziaływania, a skuteczność była porównywalna z obserwowaną w grupach otrzymujących mniejsze dawki. ^{0,7 mg/kg mc. U kobiet natomiast produkt leczniczy był skuteczny nawet w niskim (12}

W badaniu QUMEA nie można było wiarygodnie potwierdzić występowania takich efektów swoistych dla płci, ponieważ nie zastosowano dawki z niskiego zakresu, a dawkę średnią podano jedynie nielicznym pacjentom. W grupie osób otrzymujących dużą dawkę, u kobiet odsetek odpowiedzi był znacząco wyższy w grupie leczonych aktywnym lekiem niż w grupie placebo. U mężczyzn uzyskano wynik nieistotny statystycznie. W odniesieniu do głównego parametru docelowego (zmniejszenie wyniku punktowego WRI w tygodniu 8.), uzyskano znaczące zmniejszenie wyniku, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.¹³

Badanie COMPAS

Medikinet CR badano również w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym COMPAS u 433 dorosłych pacjentów. Badanie to przeprowadzono z produktem leczniczym dopuszczonym w Niemczech jako „Medikinet dla dorosłych”.¹⁴

W badaniu tym u uczestników zastosowano albo grupową psychoterapię poznawczo-behawioralną, albo indywidualne prowadzenie kliniczne z możliwością poradnictwa podczas sesji indywidualnych, oprócz dawek dobowych placebo lub Medikinet CR. Leczenie prowadzano przez 52 tygodnie.¹⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie objawów ADHD, oceniane poprzez zmniejszenie punktacji CAARS-O: L od punktu początkowego do końca pierwszych 12 tygodni leczenia.¹⁶

Wyniki wykazały, że skojarzenie terapii grupowej lub prowadzenia klinicznego z Medikinet CR było skuteczniejsze od takiego samego skojarzenia z placebo w odniesieniu do zmniejszenia objawów ADHD. Objawy ADHD znacząco osłabły podczas leczenia Medikinet CR (n=210; skorygowany średni wskaźnik ADHD: 16,2; ES=-0,81) w porównaniu z placebo (n=209; skorygowany średni wskaźnik ADHD: 17,9; ES=-0,50). Różnica była statystycznie istotna (różnica wartości wskaźnika ADHD dla Medikinet CR w porównaniu z placebo: -1,7; 97,5% CI: -3,0 do -0,4; 95% CI: -2,8 do -0,6; P=0,003).¹⁷

Średnia dawka dobowa u 179 pacjentów leczonych Medikinet CR wynosiła 48,8 (SD=20,2) mg. Badanie COMPAS wykazało, że u dorosłych osób interwencje psychologiczne w kontrolowanych warunkach prowadziły do lepszego rezultatu leczenia (przez okres powyżej 52 tygodni) w przypadku skojarzenia z Medikinet CR w porównaniu ze skojarzeniem z placebo.¹⁸

Podsumowanie dawkowania w badaniach klinicznych

Warto zaznaczyć, że w badaniach klinicznych zdobyto tylko ograniczone doświadczenie z dawkami dobowymi ponad 80 mg, ponieważ tylko 2 pacjentów leczonych było z zastosowaniem dawki 120 mg na dobę.¹⁹ Obliczenia wskazały na większy efekt terapeutyczny dla całej badanej populacji w przypadku podawania większej dawki przeciętnej (0,9 mg/kg mc.), co miało miejsce w badaniu QUMEA.²⁰