Właściwości farmakokinetyczne metylofenidatu chlorowodorku – charakterystyka ogólna

Medikinet CR to preparat zawierający chlorowodorek metylofenidatu w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Właściwości farmakokinetyczne tego leku charakteryzują się unikatowym profilem, który łączy w sobie zalety szybkiego początku działania z przedłużonym efektem terapeutycznym.¹

Dwufazowy profil uwalniania substancji czynnej

Profil stężenia metylofenidatu w osoczu po podaniu produktu Medikinet CR wykazuje charakterystyczną dwufazowość uwalniania:²

• Faza pierwsza – charakteryzuje się ostrym wzniesieniem stężenia, podobnie jak w przypadku tabletek z chlorowodorkiem metylofenidatu o natychmiastowym uwalnianiu
• Faza druga – pojawia się około 3 godzin później w postaci wzrostu stężenia, po którym następuje stopniowy spadek

Ten dwufazowy profil uwalniania zapewnia długotrwały efekt terapeutyczny przy zachowaniu szybkiego początku działania leku.³

Wchłanianie i biodostępność

Po przyjęciu produktu Medikinet CR rano po śniadaniu, część kapsułki o natychmiastowym uwalnianiu rozpuszcza się szybko, powodując gwałtowny wzrost stężenia w osoczu. Po przejściu przez żołądek i jelito cienkie następuje uwolnienie metylofenidatu z części kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, co prowadzi do utworzenia 3-4 godzinnej fazy plateau, podczas której stężenia leku nie spadają poniżej 75% maksymalnego stężenia w osoczu.⁴

Dostępność biologiczna

Ze względu na intensywny metabolizm pierwszego przejścia, dostępność ogólnoustrojowa metylofenidatu wynosi około 30% (zakres 11-51%) podanej dawki.⁵ Ilość chlorowodorku metylofenidatu wchłaniana po podawaniu raz na dobę jest porównywalna z ilością wchłanianą po podawaniu dwa razy na dobę konwencjonalnych produktów o natychmiastowym uwalnianiu.⁶

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Wpływ pokarmu na wchłanianie metylofenidatu jest znaczący i ma istotne znaczenie kliniczne:⁷

• Przyjęcie leku wraz z pokarmem o dużej zawartości tłuszczu opóźnia wchłanianie (parametr tmax) o około 1,5 godziny
• Nie obserwuje się różnicy w dostępności biologicznej leku przyjętego ze śniadaniem o normalnej lub dużej zawartości kalorycznej
• Krzywe stężenia substancji czynnej w osoczu wskazują na zbliżoną ekspozycję pod względem tempa i zakresu wchłaniania niezależnie od kaloryczności posiłku

Z uwagi na znaczący opóźniający wpływ pokarmu na wchłanianie leku, produkt Medikinet CR należy przyjmować podczas śniadania lub po nim. Przyjmowanie leku bez pokarmu wiąże się z ryzykiem zbyt szybkiego wchłonięcia dawki, co może wpłynąć na profil farmakokinetyczny i działanie terapeutyczne.⁸

Parametry farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki dobowej produktu Medikinet CR 20 mg po śniadaniu, uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:⁹

Zarówno pole powierzchni pod krzywą (AUC), jak i maksymalne stężenie w osoczu są proporcjonalne do dawki.¹⁰

Podawanie zawartości kapsułki

Badania wykazały, że wartości parametrów farmakokinetycznych (Cmax, tmax i AUC) dla wysypanej zawartości kapsułki produktu leczniczego Medikinet CR są zbliżone (biorównoważne) do wartości dla nienaruszonej kapsułki. Z tego względu lek może być podawany na dwa sposoby:¹¹

1. W postaci nietkniętej kapsułki
2. Po otwarciu kapsułki – zawartość należy połknąć bez przeżuwania natychmiast po wysypaniu na porcję tartego jabłka lub innego pokarmu o podobnej konsystencji

Dystrybucja

Dystrybucja metylofenidatu w organizmie charakteryzuje się następującymi parametrami:¹²

• We krwi metylofenidat i jego metabolity są rozdzielane pomiędzy osocze (57%) i erytrocyty (43%)
• Metylofenidat i jego metabolity w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza (10-33%)
• Objętość dystrybucji po pojedynczym podaniu dożylnym wynosi 2,2 l/kg:
  • 2,65±1,1 l/kg dla d-metylofenidatu
  • 1,8±0,9 l/kg dla l-metylofenidatu

Eliminacja

Metylofenidat jest eliminowany z osocza z przeciętnym okresem półtrwania wynoszącym około 2 godziny.¹³ Średni klirens po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynosi 0,565 l/h/kg:

• 0,40±0,12 l/h/kg dla d-metylofenidatu
• 0,73±0,28 l/h/kg dla l-metylofenidatu

Wydalanie

Proces wydalania metylofenidatu obejmuje następujące drogi i mechanizmy:<sup data-drug="Medikinet CR 60 mg" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu doustnym około 78-97% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 do 96 godzin, a 1 do 3% dawki – z kałem w postaci metabolitów. W moczu stwierdza się jedynie niewielkie ilości (14

• Po podaniu doustnym około 78-97% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 do 96 godzin
• 1 do 3% dawki wydalane jest z kałem w postaci metabolitów
• W moczu stwierdza się jedynie niewielkie ilości (< 1%) metylofenidatu w postaci niezmienionej

Znaczna część dawki dożylnej (89%) jest eliminowana z moczem w ciągu 16 godzin, przypuszczalnie niezależnie od wartości pH moczu, w postaci kwasu rytalinowego.¹⁵ Znaczna część dawki (60-86%) wydalana jest z moczem jako kwas 2-fenylo-2-piperydylooctowy (PPAA).¹⁶

Wydalanie kwasu rytalinowego za pośrednictwem nerek może ulegać zmniejszeniu w przypadku zaburzeń czynności nerek.¹⁷

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne metylofenidatu w populacjach pediatrycznych charakteryzują się następującymi cechami:¹⁸

• Nie badano farmakokinetyki produktu Medikinet CR u dzieci w wieku poniżej 6 lat
• Nie zaobserwowano widocznych różnic w farmakokinetyce metylofenidatu u dzieci z zespołem hiperkinetycznym/ADHD w porównaniu do farmakokinetyki u zdrowych osób dorosłych

Osoby w podeszłym wieku

Nie prowadzono badań farmakokinetyki produktu Medikinet CR u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Dane dotyczące wydalania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wskazują, że zaburzenia czynności nerek prawie nie wpływają na wydalanie nerkowe niezmienionej postaci metylofenidatu. Jednak wydalanie PPAA (kwasu 2-fenylo-2-piperydylooctowego) może ulegać ograniczeniu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.²⁰