Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Matrifen

Produkt leczniczy Matrifen zawiera substancję czynną fentanyl, która jest silnym opioidem stosowanym w postaci systemu transdermalnego (plastra). Ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych, w tym możliwych zagrożeń dla życia, stosowanie tego leku wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności oraz systematycznego monitorowania pacjenta.¹

Monitoring pacjenta po zakończeniu terapii

Pacjenci, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane powinni być monitorowani przez co najmniej 24 godziny po usunięciu plastra lub dłużej, w zależności od objawów klinicznych. Jest to konieczne ze względu na powolne zmniejszanie się stężenia fentanylu w surowicy krwi – około 50% w ciągu 20-27 godzin po odklejeniu plastra.²

Bezpieczne przechowywanie leku

Należy bezwzględnie poinformować pacjentów i ich opiekunów, że produkt Matrifen zawiera substancję czynną w ilości potencjalnie zagrażającej życiu, szczególnie życiu dzieci. Wszystkie plastry, zarówno przed jak i po zastosowaniu, muszą być przechowywane w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Ze względu na ryzyko przypadkowego spożycia, niewłaściwego użycia i nadużywania, pacjenci i ich opiekunowie powinni przechowywać Matrifen w bezpiecznym i chronionym miejscu, niedostępnym dla osób nieupoważnionych.³

Brak tolerancji u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów

Zastosowanie produktu Matrifen jako inicjującej terapii opioidami u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów, zwłaszcza z bólem nienowotworowym, w bardzo rzadkich przypadkach wiązało się z wystąpieniem znaczącej klinicznie depresji oddechowej i/lub zgonu. Nawet najmniejsza dostępna dawka produktu Matrifen może wywołać ciężką lub zagrażającą życiu hipowentylację u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów, szczególnie u osób w podeszłym wieku lub z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Z tego względu zaleca się stosowanie produktu Matrifen wyłącznie u pacjentów, którzy już wykazali tolerancję na opioidy.⁴

Depresja ośrodka oddechowego

Podczas stosowania produktu Matrifen może wystąpić istotna klinicznie depresja oddechowa. Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem tego powikłania. Co ważne, depresja oddechowa może utrzymywać się także po usunięciu plastra. Ryzyko jej wystąpienia zwiększa się przy stosowaniu większej dawki produktu.⁵

Leki działające na ośrodkowy układ nerwowy mogą dodatkowo nasilać depresję oddechową. Należy pamiętać, że opioidy mogą powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym ośrodkowy bezdech senny (CSA) i niedotlenienie. Ryzyko wystąpienia CSA jest zależne od dawki opioidu, dlatego u pacjentów, u których zaobserwowano to powikłanie, należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.⁶

Ryzyko wynikające z jednoczesnego stosowania leków działających depresyjnie na OUN

Jednoczesne stosowanie produktu Matrifen z lekami uspokajającymi, takimi jak benzodiazepiny lub leki o podobnym działaniu, z alkoholem lub innymi narkotycznymi lekami działającymi depresyjnie na OUN może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki a nawet zgonu. Z tego powodu jednoczesne przepisywanie produktu Matrifen z lekami uspokajającymi powinno być ograniczone do przypadków, gdy alternatywne metody leczenia nie są możliwe.⁷

Jeśli podjęto decyzję o jednoczesnym zastosowaniu produktu Matrifen z lekiem uspokajającym, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę, a czas trwania leczenia powinien być jak najkrótszy. Pacjenci muszą być ściśle monitorowani pod kątem objawów depresji oddechowej i sedacji. Bardzo istotne jest poinformowanie pacjentów i ich opiekunów o możliwości wystąpienia tych objawów.⁸

Przewlekłe choroby płuc

U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc lub innymi chorobami płuc Matrifen może powodować bardziej nasilone działania niepożądane. U tych pacjentów opioidy mogą hamować czynność ośrodka oddechowego i zwiększać opór w drogach oddechowych, co wymaga szczególnej ostrożności podczas leczenia.⁹

Długotrwałe działanie lecznicze i tolerancja

Po wielokrotnym podaniu opioidów u pacjentów może rozwinąć się:¹⁰

• Tolerancja na działanie przeciwbólowe
• Hiperalgezja (nadwrażliwość na ból)
• Uzależnienie fizyczne
• Uzależnienie psychiczne

W przypadku niektórych działań niepożądanych, jak zaparcia wywołane opioidami, rozwija się tolerancja niepełna. Donoszono, że w dłuższej perspektywie podczas długotrwałego, nieprzerwanego stosowania opioidów pacjenci, zwłaszcza z przewlekłym bólem nienowotworowym, mogą nie odczuwać znaczącego osłabienia bólu.¹¹

Lekarz powinien regularnie kontaktować się z pacjentem w trakcie leczenia, aby ocenić konieczność jego kontynuowania. Jeśli stwierdzi się, że kontynuacja leczenia nie przynosi korzyści, należy stopniowo zmniejszać dawkę, aby zminimalizować objawy odstawienia.¹²

Przerwanie leczenia i zespół odstawienny

Nie należy gwałtownie przerywać stosowania produktu Matrifen u pacjenta uzależnionego fizycznie od opioidów. Zespół odstawienia leku może wystąpić w przypadku nagłego przerwania terapii lub zmniejszenia dawki. Gwałtowne zmniejszenie dawki produktu leczniczego Matrifen u pacjenta fizycznie uzależnionego od opioidów może prowadzić do ciężkich objawów z odstawienia i braku kontroli bólu.¹³

Gdy pacjent nie wymaga już leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, aby zminimalizować objawy z odstawienia. Zmniejszanie dużej dawki może trwać od tygodni do miesięcy.¹⁴

Zespół odstawienny leku opioidowego charakteryzuje się następującymi objawami:¹⁵

• Objawy podstawowe: niepokój, łzawienie, katar, ziewanie, pocenie się, dreszcze, bóle mięśni, rozszerzenie źrenic, kołatanie serca
• Objawy dodatkowe: drażliwość, pobudzenie, lęk, hiperkinezja, drżenie, osłabienie, bezsenność, brak łaknienia, skurcze brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zwiększone ciśnienie krwi, zwiększona częstość oddechu lub akcji serca

Zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów (nadużywanie i uzależnienie)

Wielokrotne stosowanie produktu Matrifen może prowadzić do zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów (OUD – Opioid Use Disorder). Ryzyko rozwoju OUD zwiększa się wraz ze zwiększaniem dawki i wydłużaniem czasu leczenia opioidami.¹⁶

Nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie produktu Matrifen może skutkować przedawkowaniem i/lub śmiercią. Ryzyko rozwoju OUD jest zwiększone u pacjentów:¹⁷

• Z osobistym lub rodzinnym wywiadem (rodzice lub rodzeństwo) dotyczącym zaburzeń związanych ze stosowaniem substancji (w tym zaburzeń związanych z używaniem alkoholu)
• Obecnie palących tytoń
• Z osobistym wywiadem dotyczącym innych zaburzeń zdrowia psychicznego (np. dużej depresji, lęków i zaburzeń osobowości)

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Matrifen oraz w trakcie leczenia należy uzgodnić z pacjentem cele terapeutyczne i plan zakończenia leczenia. Konieczne jest również informowanie pacjenta o ryzyku i objawach OUD. W przypadku wystąpienia takich objawów, pacjent powinien niezwłocznie zgłosić się do lekarza prowadzącego.¹⁸

Wszyscy pacjenci otrzymujący leki opioidowe powinni być monitorowani pod kątem objawów OUD, takich jak zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków (np. zbyt wczesne żądanie kolejnych dawek), szczególnie w przypadku pacjentów z podwyższonym ryzykiem. Monitoring powinien obejmować przegląd równocześnie stosowanych opioidów i leków psychoaktywnych (np. benzodiazepin). U pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi OUD należy rozważyć konsultację ze specjalistą ds. uzależnień.¹⁹

Stany dotyczące ośrodkowego układu nerwowego

Produkt Matrifen powinien być stosowany z dużą ostrożnością u pacjentów, którzy mogą być szczególnie wrażliwi na ośrodkowe skutki retencji CO₂, na przykład u pacjentów ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym, z zaburzeniami świadomości lub w śpiączce. Szczególnej ostrożności wymaga stosowanie produktu Matrifen u pacjentów z nowotworami mózgu.²⁰

Choroby serca

Fentanyl może powodować bradykardię i dlatego produkt Matrifen powinien być stosowany z ostrożnością u pacjentów z bradyarytmią.²¹

Niedociśnienie

Opioidy mogą wywoływać niedociśnienie, szczególnie u pacjentów z ostrą hipowolemią. Przed rozpoczęciem stosowania fentanylu w postaci systemów transdermalnych należy wyrównać występujące wcześniej objawowe niedociśnienie i/lub hipowolemię.²²

Zaburzenia czynności narządów

Zaburzenia czynności wątroby

Fentanyl jest metabolizowany do nieczynnych metabolitów w wątrobie, dlatego zaburzenie czynności tego narządu może opóźnić eliminację fentanylu z organizmu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby stosujący produkt Matrifen powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich zmniejszyć dawkę produktu.²³

Zaburzenia czynności nerek

Chociaż nie spodziewa się, by zaburzenia czynności nerek wpływały na wydalanie fentanylu w stopniu istotnym klinicznie, zaleca się zachowanie ostrożności, ponieważ farmakokinetyka fentanylu nie była badana w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Matrifen powinno być rozważane tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek stosujący Matrifen powinni być obserwowani pod kątem objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę.²⁴

U pacjentów wcześniej nieleczonych opioidami z zaburzeniami czynności nerek występują dodatkowe ograniczenia.²⁵

Szczególne grupy pacjentów i sytuacje kliniczne

Pacjenci z gorączką i/lub narażeni na zewnętrzne źródła ciepła

Stężenia fentanylu mogą zwiększać się wraz ze wzrostem temperatury skóry. Pacjenci z gorączką powinni być monitorowani pod kątem występowania działań niepożądanych typowych dla opioidów, a w razie konieczności dawka produktu Matrifen powinna być dostosowana. Istnieje możliwość zależnego od temperatury zwiększonego uwalniania fentanylu z systemu transdermalnego, co może prowadzić do przedawkowania i śmierci.²⁶

Pacjenci powinni być ostrzegani przed nadmierną ekspozycją miejsca aplikacji plastra Matrifen na zewnętrzne źródła ciepła, takie jak:²⁷

• Podgrzewane poduszki, butelki z gorącą wodą (termofory)
• Elektrycznie podgrzewane koce
• Ogrzewane łóżka wodne
• Nagrzewające lub opalające lampy
• Długie gorące kąpiele
• Sauna
• Kąpiele w gorących źródłach
• Intensywne opalanie

Zespół serotoninowy

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu Matrifen z lekami wpływającymi na przekaźnictwo serotoninergiczne. Potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy może rozwinąć się podczas jednoczesnego stosowania leków serotoninergicznych, takich jak:²⁸

• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• Leki zaburzające metabolizm serotoniny (w tym inhibitory monoaminooksydazy [IMAO])

Zespół serotoninowy może wystąpić nawet podczas stosowania zalecanych dawek i obejmuje następujące objawy:²⁹

• Zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka)
• Niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, wahania ciśnienia tętniczego, hipertermia)
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji, sztywność)
• Objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka)

W razie podejrzenia zespołu serotoninowego należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Matrifen.³⁰

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie produktu Matrifen z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może spowodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu, co może zwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, a także może wywołać ciężką depresję ośrodka oddechowego.³¹

Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Matrifen z inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przeważają nad zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych. Zalecenia dotyczące stosowania Matrifenu w połączeniu z inhibitorami CYP3A4:³²

• Pacjent powinien odczekać 2 dni od przerwania leczenia inhibitorem CYP3A4 do zastosowania pierwszego plastra Matrifen.
• Dla niektórych inhibitorów z długim okresem eliminacji (np. amiodaron) lub zależnych od czasu inhibitorów (np. erytromycyna, idelalisyb, nikardypina, rytonawir) czas ten powinien być dłuższy.
• Przed zastosowaniem pierwszego plastra Matrifen należy sprawdzić okres półtrwania i czas trwania inhibicji substancji czynnej w informacji o produkcie inhibitora CYP3A4.
• U pacjenta leczonego produktem Matrifen należy odczekać co najmniej 1 tydzień od usunięcia ostatniego plastra zanim rozpocznie się leczenie inhibitorem CYP3A4.

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Matrifen z inhibitorem CYP3A4, zaleca się uważną obserwację pod kątem objawów nasilonego lub wydłużonego działania terapeutycznego i działań niepożądanych fentanylu (szczególnie depresji oddechowej). W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie produktu Matrifen.³³

Przypadkowe przyklejenie się plastra do skóry innej osoby

Przypadkowe przyklejenie się plastra z fentanylem do skóry osoby, dla której nie był on przeznaczony (zwłaszcza dziecka), śpiącej w jednym łóżku lub będącej w bliskim kontakcie fizycznym z osobą stosującą plastry, może skutkować przedawkowaniem opioidów u osoby niestosującej plastrów. W takiej sytuacji należy natychmiast odkleić plaster.³⁴

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Dane z badań nad dożylnym stosowaniem fentanylu wskazują, że pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć zmniejszony klirens, wydłużony okres półtrwania oraz większą wrażliwość na lek w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dlatego pacjenci w podeszłym wieku stosujący Matrifen powinni być uważnie obserwowani pod kątem objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy zmniejszyć dawkę.³⁵

Przewód pokarmowy

Opioidy zwiększają napięcie i zmniejszają skurcze propulsywne mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do wydłużenia czasu przejścia treści przez przewód pokarmowy i może powodować zaparcia. Należy omówić z pacjentami stosującymi fentanyl środki zapobiegające zaparciom oraz rozważyć profilaktyczne zastosowanie środków przeczyszczających. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z przewlekłym zaparciem. W przypadku obecności lub podejrzenia niedrożności porażennej jelit należy przerwać stosowanie produktu Matrifen.³⁶

Pacjenci z miastenią

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Matrifen u pacjentów z miastenią, gdyż mogą wystąpić niepadaczkowe reakcje miokloniczne.³⁷

Jednoczesne stosowanie opioidów o mieszanym, agonistyczno-antagonistycznym mechanizmie działania

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny z produktem Matrifen.³⁸

Stosowanie u dzieci

Produktu Matrifen nie należy stosować u dzieci, u których nie stosowano wcześniej opioidów. Ryzyko wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji istnieje niezależnie od zastosowanej dawki systemu transdermalnego Matrifen.³⁹

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu Matrifen u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Produkt Matrifen należy podawać wyłącznie dzieciom w wieku 2 lub więcej lat, tolerującym opioidy.⁴⁰

Przy wyborze miejsca aplikacji produktu Matrifen u dzieci należy zachować szczególną ostrożność, aby uniknąć przypadkowego połknięcia przez dziecko. Konieczne jest również kontrolowanie, czy system transdermalny ściśle przylega do skóry.⁴¹

Hiperalgezja wywołana opioidami

Hiperalgezja wywołana opioidami (OIH – Opioid Induced Hyperalgesia) jest paradoksalną odpowiedzią na opioid, w której występuje wzrost percepcji bólu pomimo stabilnej lub zwiększonej ekspozycji na opioidy. Różni się ona od tolerancji, w której większe dawki opioidów są wymagane do osiągnięcia tego samego efektu przeciwbólowego lub leczenia nawracającego bólu.⁴²

OIH może objawiać się:⁴³

• Zwiększonym poziomem bólu
• Bólem bardziej uogólnionym (mniej ogniskowym)
• Bólem od zwykłych (niebólowych) bodźców (allodynia) bez dowodów na postęp choroby

W przypadku podejrzenia OIH dawka opioidów powinna być zmniejszona, jeśli to możliwe.⁴⁴