Właściwości farmakokinetyczne
Matrifen 75 mikrogramów/godzinę system transdermalny 75 mcg/h

Właściwości farmakokinetyczne fentanylu w systemie transdermalnym

System transdermalny Matrifen zapewnia stałe dostarczanie fentanylu do układu krążenia przez okres 72 godzin. Mechanizm uwalniania opiera się na gradiencie stężeń między plastrem a niższym stężeniem w skórze, przy czym matryca polimerowa i proces dyfuzji przez warstwy skóry zapewniają względnie stałą szybkość uwalniania substancji czynnej. Średnia biodostępność fentanylu po aplikacji przezskórnej wynosi 92%.¹

Wchłanianie

Po pierwszej aplikacji plastra stężenie fentanylu w surowicy krwi zwiększa się stopniowo, osiągając stabilizację między 12 a 24 godziną i utrzymując się na względnie stałym poziomie przez 72 godziny. Stan równowagi dynamicznej stężenia fentanylu jest osiągany na koniec drugiej 72-godzinnej aplikacji i utrzymuje się podczas dalszych aplikacji plastra o tej samej mocy. Ze względu na zjawisko kumulacji, wartości AUC i Cmax w stanie stacjonarnym są około 40% większe niż po jednorazowym podaniu.²

Indywidualne stężenia fentanylu u pacjentów charakteryzują się znaczną zmiennością osobniczą, która zależy od przepuszczalności skóry i szybkości eliminacji leku. Model farmakokinetyczny wskazuje, że stężenia fentanylu w surowicy krwi mogą zwiększać się o 14% (zakres 0-26%), jeżeli nowy plaster zostanie zastosowany po 24 godzinach zamiast po zalecanych 72 godzinach.³

Istotny wpływ na wchłanianie fentanylu ma temperatura skóry. Wykazano, że zwiększenie temperatury skóry poprzez przyłożenie poduszki elektrycznej ustawionej na małą moc przez pierwsze 10 godzin aplikacji zwiększyło średnią wartość AUC fentanylu 2,2-krotnie, a średnie stężenie na końcu okresu podgrzewania wzrosło o 61%.⁴

Dystrybucja

Fentanyl charakteryzuje się szybką dystrybucją do różnych tkanek i narządów organizmu, co potwierdza duża objętość dystrybucji wynosząca od 3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym. Lek kumuluje się w mięśniach szkieletowych oraz tkance tłuszczowej, skąd jest powoli uwalniany do krwiobiegu.⁵

W badaniach przeprowadzonych u pacjentów onkologicznych leczonych transdermalnym fentanylem wykazano, że wiązanie leku z białkami osocza krwi wynosiło około 95% (zakres 77-100%). Fentanyl z łatwością przenika przez barierę krew-mózg, a także przez łożysko oraz jest wydzielany do mleka matki.⁶

Metabolizm

Fentanyl jest lekiem o dużym klirensie, który podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, głównie za pośrednictwem enzymów wątrobowych CYP3A4. Główny metabolit – norfentanyl – oraz inne metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁷

Istotne jest, że skóra nie metabolizuje fentanylu podawanego przezskórnie, co potwierdzono w analizach ludzkich keratynocytów oraz w badaniach klinicznych. Wykazano, że aż 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny pojawia się jako niezmieniony fentanyl w krążeniu ustrojowym.⁸

Eliminacja

Po 72-godzinnej aplikacji plastra średni okres półtrwania fentanylu wynosi od 20 do 27 godzin. Ze względu na utrzymujące się wchłanianie leku ze skóry, okres półtrwania po aplikacji transdermalnej jest 2-3 razy dłuższy niż po podaniu dożylnym.⁹

Całkowity klirens fentanylu po podaniu dożylnym w badaniach klinicznych mieścił się zwykle w zakresie od 34 l/h do 66 l/h. Podczas 72-godzinnego podawania dożylnego, około 75% dawki jest wydalane z moczem, w większości w postaci metabolitów, a mniej niż 10% w formie niezmienionej. Z kałem wydalane jest około 9% dawki. Fentanyl jest eliminowany głównie w postaci metabolitów, a mniej niż 10% dawki stanowi niezmieniona substancja czynna.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Stężenia fentanylu w surowicy krwi są proporcjonalne do wielkości dawki zawartej w plastrze transdermalnym. Farmakokinetyka fentanylu nie zmienia się podczas wielokrotnych aplikacji.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Istnieje znaczna zmienność międzyosobnicza w farmakokinetyce fentanylu, która wpływa na stężenia leku w surowicy, jego działanie terapeutyczne, występowanie działań niepożądanych oraz tolerancję na opioidy. Minimalne skuteczne stężenie fentanylu zależy od nasilenia bólu oraz wcześniejszego stosowania opioidów. Zarówno minimalne stężenie skuteczne, jak i stężenie toksyczne zwiększają się wraz z rozwojem tolerancji na lek.¹²

Z powodu dużej zmienności indywidualnej nie można precyzyjnie określić optymalnego zakresu stężeń fentanylu. Dostosowanie dawki musi opierać się na indywidualnej odpowiedzi pacjenta i poziomie tolerancji. Ważne jest, aby pamiętać o występującym opóźnieniu od 12 do 24 godzin po przyklejeniu pierwszego plastra oraz po każdej zmianie dawkowania.¹³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dane z badań fentanylu podawanego dożylnie wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku może występować zmniejszony klirens, wydłużony okres półtrwania oraz większa wrażliwość na działanie leku w porównaniu z młodszymi pacjentami.¹⁴

W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem fentanylu w postaci przezskórnej u zdrowych osób w podeszłym wieku farmakokinetyka nie różniła się znacząco od obserwowanej u młodszych osób. Niemniej jednak, szczytowe stężenia w surowicy były zazwyczaj niższe, a średni okres półtrwania był wydłużony do około 34 godzin. Pacjenci w podeszłym wieku powinni być uważnie monitorowani pod kątem objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich zredukować dawkę leku.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu jest prawdopodobnie ograniczony, ponieważ wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu stanowi mniej niż 10% dawki, a nie zidentyfikowano czynnych metabolitów wydalanych przez nerki. Należy jednak zachować ostrożność, gdyż nie przeprowadzono badań oceniających wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę fentanylu.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczególnej obserwacji pod kątem objawów toksyczności fentanylu, a w razie potrzeby modyfikacji dawki.¹⁷

Dane uzyskane od pacjentów z marskością wątroby oraz symulacje dla osób z różnym nasileniem zaburzeń czynności wątroby leczonych transdermalnym fentanylem wskazują na możliwość zwiększenia stężenia fentanylu w surowicy oraz zmniejszenia jego klirensu w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby.¹⁸

Symulacje farmakokinetyczne sugerują, że pole pod krzywą stężenia (AUC) w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według klasyfikacji Child-Pugh (punktacja 8) może być około 1,36 razy większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; punktacja 5,5). U pacjentów z najcięższym uszkodzeniem wątroby – stopień C według Child-Pugh (punktacja 12) dochodzi do znaczącej kumulacji fentanylu przy kolejnych aplikacjach, co skutkuje około 3,72 razy większym AUC w stanie stacjonarnym.¹⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę fentanylu transdermalnego badano u ponad 250 dzieci w wieku od 2 do 17 lat, którym aplikowano plastry fentanylu w dawkach od 12 do 300 μg/h. Po uwzględnieniu masy ciała, stwierdzono, że klirens (l/h/kg) jest około 80% większy u dzieci w wieku od 2 do 5 lat i o 25% większy u dzieci w wieku od 6 do 10 lat w porównaniu z dziećmi w wieku od 11 do 16 lat, u których klirens jest zbliżony do obserwowanego u dorosłych. Wyniki te zostały uwzględnione podczas opracowywania zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci.²⁰