Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Matrifen

Podczas opracowywania profilu bezpieczeństwa dla systemu transdermalnego Matrifen zawierającego fentanyl, przeprowadzono szereg badań przedklinicznych. Dane te obejmują ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności oraz wpływu na rozrodczość i rozwój, a także potencjał rakotwórczy fentanylu – głównej substancji czynnej leku.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Konwencjonalne badania toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek fentanylu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Ocena ta stanowi istotny element bezpieczeństwa farmakoterapii, zwłaszcza w kontekście długotrwałego stosowania systemów transdermalnych uwalniających fentanyl w ilości 75 mikrogramów na godzinę.²

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Przeprowadzono standardowe badania oceniające toksyczny wpływ fentanylu na reprodukcję i rozwój, stosując parenteralną drogę podania. Wyniki tych badań dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku w kontekście wpływu na płodność i rozwój potomstwa.³

W badaniach na szczurach stwierdzono, że fentanyl nie wpływał negatywnie na płodność samców. Natomiast u samic szczurów niektóre badania wykazały zmniejszoną płodność oraz zwiększoną śmiertelność zarodków. Należy podkreślić, że obserwowane działanie na zarodek wynikało z toksyczności matczynej, a nie z bezpośredniego działania substancji na rozwijający się zarodek.⁴

Co szczególnie istotne, badania przeprowadzone na dwóch gatunkach zwierząt laboratoryjnych (szczury i króliki) nie wykazały działania teratogennego fentanylu, co oznacza brak indukowania wad rozwojowych u płodów.⁵

W badaniach rozwoju płodowego i pourodzeniowego zaobserwowano znamienne zmniejszenie przeżywalności potomstwa, jednak występowało ono przy dawkach, które jedynie nieznacznie zmniejszały masę ciała matek. Ten efekt mógł wynikać zarówno ze zmienionej opieki matek, jak i bezpośredniego wpływu fentanylu na potomstwo. Ważną obserwacją jest brak wpływu na rozwój fizyczny oraz zachowanie się potomstwa.⁶

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego fentanylu obejmowała zarówno badania in vivo, jak i in vitro. W testach przeprowadzonych in vivo na gryzoniach oraz na bakteriach nie wykazano działania mutagennego.⁷

Natomiast w warunkach in vitro, w hodowlach komórkowych ssaków, fentanyl indukował działanie mutagenne. Należy podkreślić, że podobne efekty obserwowano również w przypadku innych opioidowych leków przeciwbólowych. Co istotne, działanie mutagenne występowało wyłącznie przy dużych stężeniach fentanylu, znacznie przekraczających stężenia terapeutyczne osiągane podczas stosowania systemów transdermalnych Matrifen. W związku z tym, ryzyko działania mutagennego przy stosowaniu dawek terapeutycznych jest oceniane jako mało prawdopodobne.⁸

Potencjał rakotwórczy

W celu oceny potencjału rakotwórczego fentanylu przeprowadzono długoterminowe badanie na szczurach rasy Sprague Dawley. Badanie to obejmowało codzienne wstrzyknięcia podskórne chlorowodorku fentanylu przez okres dwóch lat. Wyniki nie wykazały żadnego działania onkogennego, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa długotrwałego stosowania systemów transdermalnych zawierających fentanyl.⁹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Całość danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania systemów transdermalnych Matrifen zawierających fentanyl wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. Szczególnie istotny jest brak działania teratogennego oraz onkogennego, a także minimalne ryzyko genotoksyczności przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Obserwowane w badaniach efekty toksycznego wpływu na reprodukcję wynikały głównie z toksyczności matczynej, a nie bezpośredniego działania na zarodek lub płód.¹⁰