Właściwości farmakodynamiczne leuproreliny octanu

Leuproreliny octan, substancja czynna produktu Lutrate Depot, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w terapii hormonalnej, hormony i ich pochodne, analogi hormonu uwalniającego gonadotropinę, o kodzie ATC: L02AE02. Substancja ta stanowi syntetyczny analog naturalnego hormonu uwalniającego gonadotropinę (LHRH), wykazujący silne działanie agonistyczne wobec receptorów LHRH zarówno w krótkotrwałym stosowaniu, jak i w terapii przerywanej¹.

Budowa chemiczna

Nazwa chemiczna leuproreliny octanu to: 5-okso-L-prolilo-L-histydylo-L-tryptofylo-L-serylo-L-tyrozylo-D-leucylo-L-leucylo-L-arginylo-L-prolilo-etyloamid². Związek ten charakteryzuje się brakiem działania farmakologicznego po podaniu doustnym ze względu na ograniczone przenikanie przez błony biologiczne oraz prawie całkowitą inaktywację przez enzymy proteolityczne przewodu pokarmowego³.

Mechanizm działania

Leuproreliny octan działa poprzez interakcję z receptorami dla LHRH znajdującymi się w przysadce mózgowej. W początkowej fazie leczenia dochodzi do zwiększenia stężenia luteotropiny (LH) i folikulotropiny (FSH) we krwi, co prowadzi do przejściowego wzrostu stężeń testosteronu i dihydrotestosteronu⁴. Jednakże, w przeciwieństwie do naturalnego LHRH, długotrwałe i ciągłe (niepulsacyjne) podawanie analogów LHRH, w tym leuproreliny octanu, prowadzi do odmiennych efektów.

Po 5-8 dniach od rozpoczęcia terapii dochodzi do zmniejszenia wrażliwości kompleksu receptorowego LHRH i/lub redukcji liczby receptorów w przednim płacie przysadki mózgowej⁵. Zmniejszenie liczby receptorów na powierzchni komórek prowadzi do osłabienia pobudzenia komórek przysadki, co skutkuje redukcją syntezy i uwalniania gonadotropin⁶.

W konsekwencji, po kilku tygodniach leczenia agonistą LHRH, obniża się wydzielanie LH i FSH. Prowadzi to do zahamowania produkcji testosteronu przez komórki Leydiga w jądrach, czego efektem jest spadek stężenia testosteronu w surowicy do wartości kastracyjnych (poniżej 0,5 ng/ml) w okresie 2-4 tygodni od rozpoczęcia leczenia⁷.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Lutrate Depot 22,5 mg zostały potwierdzone w otwartym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonym u 163 pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, którzy mogli odnieść korzyści z deprywacji androgenów⁸. Podczas badania produkt Lutrate Depot podawano domięśniowo w dwóch dawkach w odstępie 3 miesięcy⁹.

Metodologia badania

Badanie trwało 168 dni, podczas których w kilku punktach czasowych monitorowano stężenie testosteronu. Próbki krwi pobierano w następujących dniach: 0 (1h i 4h po podaniu produktu), 2, 14, 28, 56, 84 (przed podaniem drugiej dawki), 84 (1h i 4h po podaniu drugiej dawki), 86, 112 i 168¹⁰.

Główny punkt końcowy badania obejmował wartości stężenia testosteronu ≤0,5 ng/ml oraz brak brakujących danych w kluczowych punktach czasowych (dni 28, 84 i 168). Pacjent był klasyfikowany jako niepowodzenie terapeutyczne, jeśli stężenie testosteronu przekraczało 0,5 ng/ml lub brakowało danych dla któregokolwiek z tych punktów czasowych. Wyjątek stanowiły przypadki, gdy brak danych wynikał ze zdarzeń niezwiązanych z badanym lekiem, takich jak zgon pacjenta¹¹. Natomiast jeśli brak danych w którymkolwiek z punktów czasowych (dni 28, 84, 168) wynikał z działań niepożądanych spowodowanych przez badany lek lub stosowaną terapię, przypadek pacjenta był klasyfikowany jako niepowodzenie¹².

Wyniki badania farmakodynamicznego

Po pierwszym wstrzyknięciu produktu Lutrate Depot zaobserwowano gwałtowny wzrost stężenia testosteronu w porównaniu do wartości wyjściowej (4,09 ± 1,79 ng/ml). Szczytowe stężenie (Cmax) wynoszące 6,33 ± 3,40 ng/ml osiągnięto drugiego dnia po podaniu¹³. Po osiągnięciu wartości maksymalnych stężenie testosteronu systematycznie się zmniejszało, osiągając 28. dnia leczenia u 98,8% (159/161) pacjentów wartości typowe dla kastracji medycznej (zdefiniowanej jako stężenia testosteronu mniejsze niż 0,5 ng/ml). Ponadto, 77,0% pacjentów spełniło w tym samym czasie bardziej restrykcyjne kryteria kastracji wynoszące ≤0,2 ng/ml¹⁴.

W 168. dniu badania (po podaniu drugiej dawki produktu) u 99,4% (150/151) pacjentów stężenie testosteronu utrzymywało się poniżej wartości 0,5 ng/ml, przy czym u 90,7% pacjentów stężenia testosteronu wynosiły ≤0,2 ng/ml¹⁵. Zgodnie z definicją głównego punktu końcowego, poziom kastracyjny testosteronu utrzymywał się podczas całego badania u 98,1% (158/161) pacjentów¹⁶.

Analiza czułości

Przeprowadzono również analizę czułości uwzględniającą zarówno występowanie w jakimkolwiek punkcie czasowym pojedynczego zwiększenia stężenia testosteronu w reakcji na kolejne wstrzyknięcie (tzw. „testosteron escape”), jak i przypadki braku danych traktowane jako niepowodzenie terapeutyczne. Analiza ta wykazała wskaźnik skutecznej kastracji wynoszący około lub powyżej 92% w każdym punkcie czasowym¹⁷.

Wskaźniki te wynosiły odpowiednio:

• 28. dzień – 97,5% (157/161)
• 56. dzień – 93,2% (150/161)
• 84. dzień przed podaniem drugiej dawki – 96,9% (156/161)
• 84. dzień 1h po podaniu – 91,9% (148/161)
• 84. dzień 4h po podaniu – 91,9% (148/161)
• 86. dzień – 93,8% (151/161)
• 112. dzień – 92,5% (149/161)
• 168. dzień – 93,2% (150/161)¹⁸

Zjawiska ucieczki i przełomu testosteronowego

W trakcie badania zaobserwowano przypadki zjawiska nazywanego „testosterone escape” (czasowe zwiększenie stężenia testosteronu bezpośrednio po podaniu kolejnej dawki), które wystąpiło u 6,8% (11/161) pacjentów po drugim wstrzyknięciu produktu. Częstość samoistnego zwiększenia stężenia testosteronu w czasie długotrwałego leczenia (tzw. przełom testosteronowy) wynosiła 6,2% (10/161)¹⁹.

Co istotne, żaden z przypadków przemijającego zwiększenia stężenia testosteronu obserwowanego w przebiegu badania nie wiązał się ze zwiększeniem stężenia LH, objawami klinicznymi ani zwiększeniem wartości PSA²⁰. U żadnego pacjenta z przełomem testosteronowym nie odnotowano wystąpienia zdarzeń niepożądanych sugerujących zespół zaostrzenia w postaci zatrzymania moczu, ucisku na rdzeń kręgowy lub bólu kości²¹.

Drugorzędowe punkty końcowe

W badaniu oceniano również drugorzędowe punkty końcowe, które obejmowały oznaczanie aktywności LH i FSH oraz antygenu PSA w surowicy²². Średnie stężenie LH i FSH w surowicy uległo obniżeniu poniżej wartości wyjściowych już 14. dnia po pierwszym wstrzyknięciu produktu Lutrate Depot. Stężenia te utrzymywały się zdecydowanie poniżej wartości wyjściowych od 28. dnia badania aż do jego zakończenia²³.

W odniesieniu do stężenia antygenu PSA w surowicy, zaobserwowano jego stopniowe zmniejszanie się w pierwszym miesiącu badania, a następnie utrzymywanie się na stałym poziomie poniżej wartości wyjściowych do końca badania. Należy jednak zaznaczyć, że w trakcie badania obserwowano znaczne różnice międzyosobnicze dotyczące stężenia PSA²⁴.