Właściwości farmakokinetyczne tiotropium

Tiotropiowy bromek jest substancją czynną produktu leczniczego Lungamo, stosowanego w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej. Każda kapsułka zawiera 22,5 mikrograma tiotropiowego bromku jednowodnego, co odpowiada 18 mikrogramom tiotropium. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika inhalatora Vertical-Haler) zawiera 10 mikrogramów tiotropium¹.

Charakterystyka ogólna substancji czynnej

Tiotropium jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, niewykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, natomiast mniejsza część trafia do narządu docelowego – płuc².

Parametry farmakokinetyczne

Wchłanianie

Całkowita biodostępność tiotropium po podaniu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników wynosi 19,5%, co wskazuje na wysoką biodostępność frakcji docierającej do płuc. Dla porównania, biodostępność doustnych roztworów tiotropium jest znacznie niższa i wynosi zaledwie 2-3%³.

Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest osiągane stosunkowo szybko – już po 5-7 minutach od momentu inhalacji. W stanie stacjonarnym u pacjentów z POChP najwyższe stężenia tiotropium w osoczu wynosiły 12,9 pg/mL i ulegały szybkiemu zmniejszeniu, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najniższe stężenia tiotropium w stanie stacjonarnym utrzymywały się na poziomie 1,71 pg/mL⁴.

Ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji proszku do inhalacji tiotropium jest porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej przy zastosowaniu inhalatora miękkiej mgły⁵.

Dystrybucja

Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą 32 L/kg. Dokładne stężenie leku w płucach nie zostało określone, jednak sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie wyższe niż w osoczu. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że tiotropiowy bromek nie przenika w znaczącym stopniu przez barierę krew-mózg⁶.

Metabolizm

Tiotropium charakteryzuje się niskim stopniem biotransformacji. Badania wykazały, że u młodych, zdrowych ochotników aż 74% dawki podanej dożylnie jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem⁷.

Ester tiotropiowego bromku ulega nieenzymatycznemu rozkładowi prowadzącemu do powstania:

• alkoholu (N-metyloskopina)
• kwasu ditienyloglikolowego

Oba te metabolity nie wykazują powinowactwa do receptorów muskarynowych⁸.

Pozostała część leku (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby wykazały, że szlak enzymatyczny może być blokowany przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), takie jak chinidyna, ketokonazol i gestoden<sup data-drug="Lungamo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (9.

Warto zaznaczyć, że tiotropiowy bromek, nawet w stężeniach przekraczających wartości terapeutyczne, nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450: CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej¹⁰.

Eliminacja

Skuteczny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi 27-45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników osiąga wartość 880 mL/min¹¹.

Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). W przypadku podania leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP, po osiągnięciu stanu stacjonarnego 7% (1,3 µg) niezmienionego leku jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. Pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, jest wydalana z kałem¹².

Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu leczniczego raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny uzyskiwano po 7 dniach, bez późniejszej kumulacji leku¹³.

Liniowość farmakokinetyki

Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, niezależnie od zastosowanej postaci farmaceutycznej¹⁴.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) z POChP obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego tiotropium (271 mL/min) w porównaniu do młodszych pacjentów (< 65 lat) z POChP (365 mL/min). Zjawisko to jest zgodne z oczekiwaniami dla leków wydalanych głównie przez nerki. Co istotne, zmniejszenie klirensu nerkowego nie przekłada się na wzrost wartości AUC_0-6,ss lub C_max,ss<sup data-drug="Lungamo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowanie wieku pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 mL/min u pacjentów w wieku 15.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z POChP z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min) stosujących tiotropium w postaci wziewnej raz na dobę do osiągnięcia stanu stacjonarnego, obserwowano nieznaczne zwiększenie AUC_0-6,ss (od 1,8 do 30% wyższe) i podobne wartości C_max,ss w porównaniu do pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (klirens kreatyniny > 80 mL/min)^{80 ml/min).”>16}.

Natomiast u pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 mL/min), dożylne podanie tiotropium powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na lek (82% większe AUC_{0-4 godz} i 52% większe C_max) w porównaniu do pacjentów z POChP z niezaburzoną czynnością nerek. Obserwacje te zostały potwierdzone również po podaniu suchego proszku do inhalacji<sup data-drug="Lungamo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr 17.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niewydolność wątroby nie powinna wywierać znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium, ponieważ jest ono wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) oraz ulega prostej nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru, prowadzącej do powstania farmakologicznie nieaktywnych produktów¹⁸.

Różnice etniczne

Porównanie wyników badań wykazało, że średnie stężenia tiotropium w osoczu 10 minut po podaniu w postaci inhalacji w stanie stacjonarnym były o 20% do 70% wyższe u pacjentów japońskich z POChP w porównaniu do pacjentów z POChP rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak wyższej śmiertelności lub zwiększonego ryzyka sercowego u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych i ras są niewystarczające do wyciągnięcia jednoznacznych wniosków¹⁹.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne produktu leczniczego Lungamo nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne²⁰.