Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lungamo 18 mcg/dawkę odmierzoną

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lungamo

Tiotropium, substancja czynna leku Lungamo, 18 mikrogramów/dawkę odmierzoną, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, została poddana szeregowi przedklinicznych badań, które dostarczyły kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego bromku tiotropiowego. Badania obejmowały konwencjonalne testy farmakologiczne bezpieczeństwa, ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz wpływ na rozrodczość i rozwój płodu.¹

Działania przeciwcholinergiczne w badaniach przedklinicznych

Większość obserwowanych efektów farmakologicznych tiotropium w badaniach przedklinicznych można bezpośrednio powiązać z jego właściwościami przeciwcholinergicznymi. W modelach zwierzęcych odnotowano szereg typowych objawów związanych z blokowaniem receptorów muskarynowych, które obejmowały:²

• Zmniejszenie łaknienia – prowadzące do ograniczonego pobierania pokarmu
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała – jako konsekwencja ograniczonego łaknienia
• Suchość w jamie ustnej i nosie – typowy objaw blokady cholinergicznej
• Ograniczenie wydzielania płynu łzowego – efekt widoczny na poziomie gruczołów łzowych
• Zmniejszenie produkcji śliny – wynikające z zahamowania wydzielania gruczołów ślinowych
• Rozszerzenie źrenic (mydriaza) – efekt pobudzenia mięśni rozszerzających źrenicę
• Zwiększona częstość akcji serca – jako odpowiedź układu sercowo-naczyniowego

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu tiotropium zaobserwowano dodatkowe istotne efekty, które wykraczały poza typowe działanie przeciwcholinergiczne. U gryzoni (szczurów i myszy) wystąpiły następujące objawy:³

• Łagodne podrażnienie dróg oddechowych manifestujące się jako:
  • Zapalenie błony śluzowej nosa
  • Zmiany w nabłonku jamy nosowej
  • Zmiany w nabłonku krtani
• Zaburzenia w układzie moczowo-płciowym:
  • Zapalenie gruczołu krokowego u samców szczurów
  • Złogi białkowe w pęcherzu moczowym
  • Kamica pęcherza moczowego

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Przeprowadzone badania wpływu tiotropium na rozrodczość nie wykazały specyficznego działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek, które wywoływały toksyczność u samic.⁴

W kompleksowych badaniach oceniających wpływ tiotropium na ogólną rozrodczość i płodność szczurów nie zaobserwowano niepożądanego działania na:⁵

• Płodność samców i samic
• Cykle płciowe zwierząt rodzicielskich
• Rozwój i płodność potomstwa

Wymienione parametry nie ulegały zmianie po zastosowaniu żadnej z badanych dawek tiotropium.

Stosunek dawki do efektów toksycznych

Należy podkreślić, że niepożądane efekty w układzie oddechowym (podrażnienie) oraz moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego), jak również toksyczny wpływ na reprodukcję, obserwowano dopiero przy ekspozycji pięciokrotnie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Jest to istotny margines bezpieczeństwa stosowania leku Lungamo w dawkach terapeutycznych.⁶

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Przeprowadzone badania genotoksyczności tiotropium nie wykazały potencjału do wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego. Podobnie, ocena potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniła szczególnego zagrożenia dla ludzi.⁷

Podsumowując, przedkliniczne badania bezpieczeństwa tiotropium, substancji czynnej leku Lungamo, 18 mikrogramów/dawkę odmierzoną, wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. Obserwowane działania niepożądane były związane głównie z typowym przeciwcholinergicznym mechanizmem działania i występowały przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne ekspozycje u ludzi, co sugeruje ograniczone znaczenie tych obserwacji w kontekście klinicznego stosowania leku.