Właściwości farmakodynamiczne

Tiotropium, substancja czynna leku Lungamo, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, a dokładniej do leków przeciwcholinergicznych (kod ATC: R03B B04). Tiotropium stanowi podstawowy składnik leku Lungamo, który jest dostępny w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej, zawierającej 22,5 mikrograma tiotropiowego bromku jednowodnego, co odpowiada 18 mikrogramom tiotropium.¹²

Mechanizm działania

Tiotropium jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Jego działanie polega na wiązaniu się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, co skutkuje hamowaniem cholinergicznego (zwężającego oskrzela) działania acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Tiotropium wykazuje podobne powinowactwo do wszystkich podtypów receptora muskarynowego, od M1 do M5.³

Działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, tiotropium powoduje rozszerzenie oskrzeli. Ten efekt jest zależny od zastosowanej dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Długotrwałe działanie przypisuje się bardzo powolnej dysocjacji cząsteczki tiotropium od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium.⁴

Jako N-czwartorzędowy lek przeciwcholinergiczny, tiotropium wykazuje miejscową (oskrzelową) selektywność przy podawaniu wziewnym, co zapewnia akceptowalny zakres terapeutyczny przed wystąpieniem ogólnoustrojowych efektów przeciwcholinergicznych. Rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego, a nie ogólnoustrojowego.⁵

W badaniach in vitro wykazano, że dysocjacja tiotropium od receptora M2 jest szybsza niż od receptora M3, co przekłada się na kinetycznie zależną selektywność podtypu receptora M3 względem M2. Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znajdują kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).⁶

Elektrofizjologia serca

W badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT, przeprowadzonych z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropium podawane w dawkach 18 µg oraz 54 µg (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej) przez 12 dni, nie powodowało znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program rozwoju klinicznego tiotropium obejmował cztery roczne i dwa sześciomiesięczne randomizowane badania z podwójnie ślepą próbą, w których uczestniczyło 2 663 pacjentów (w tym 1 308 otrzymywało tiotropium). Program roczny składał się z dwóch badań z kontrolą placebo i dwóch z kontrolą aktywną (ipratropium).⁸

Wpływ na czynność płuc

Zastosowanie tiotropium raz na dobę prowadziło do znaczącej poprawy czynności płuc (mierzonej parametrami natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej FEV1 i natężonej pojemności życiowej FVC) już w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Efekt ten utrzymywał się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny osiągano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia.⁹

Podanie tiotropium powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru szczytowego przepływu wydechowego (PEFR), co zostało ustalone na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tolerancji.¹⁰

Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo, przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP, wykazało, że w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem.¹¹

Wpływ na duszność i tolerancję wysiłku

Tiotropium wykazywał znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością, co oceniono za pomocą Transition Dyspnoea Index. Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia.¹²

W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP, badano stopień zmniejszenia uczucia duszności powysiłkowej. Wykazano, że przyjmowanie tiotropium przez 6 tygodni znacząco poprawiło ograniczony z powodu choroby czas tolerancji wysiłku. W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto poprawę o 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo.¹³

Wpływ na jakość życia

W trwającym dziewięć miesięcy podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, tiotropium poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia, co wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej. Odsetek pacjentów przyjmujących tiotropium, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (więcej niż 4 jednostki) wyniósł 10,9% więcej niż w grupie placebo (59,1% w grupie stosującej tiotropium w porównaniu z 48,2% w grupie placebo, p=0,029). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności: 1,69-6,68).¹⁴

Poprawa w poszczególnych poddomenach punktacji SGRQ wyniosła: 8,19 jednostek dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostek dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostek dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była znamienna statystycznie.¹⁵

Wpływ na zaostrzenia POChP

W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1 829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postaci POChP wykazano, że tiotropium statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (32,2% do 27,8%) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę zaostrzeń o 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego).¹⁶

Ponadto, 7% pacjentów przyjmujących tiotropium i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p=0,056). Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego).¹⁷

Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie porównało wpływ leczenia tiotropium 18 mikrogramów raz na dobę do wpływu leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7 376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku.¹⁸

W porównaniu do salmeterolu, tiotropium spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Tiotropium spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001).<sup data-drug="Lungamo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu do salmeterolu, tiotropium spowodował o wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Tiotropium spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P19

Długoterminowe badania kliniczne

W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5 993 pacjentów (3 006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2 987 otrzymywało tiotropium), poprawa FEV1 w wyniku stosowania tiotropium, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji. W grupie pacjentów leczonych tiotropium, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p<0,001).<sup data-drug="Lungamo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5 993 pacjentów (3 006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2 987 otrzymywało tiotropium), poprawa FEV1 w wyniku stosowania tiotropium, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji. W grupie pacjentów leczonych tiotropium, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p20

Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla tiotropium oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (hazard względny HR tiotropium/placebo wynosił 0,84, 95% CI = 0,73, 0,97). Leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (jak odnotowano na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).²¹

Badania z aktywną kontrolą

Długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało przeprowadzone celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa tiotropium proszku do inhalacji oraz tiotropium roztworu do inhalacji (5 694 pacjentów otrzymujących tiotropium proszek do inhalacji, 5 711 pacjentów otrzymujących tiotropium roztwór do inhalacji). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV1 (przed podaniem).²²

Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla tiotropium proszku do inhalacji oraz tiotropium roztworu do inhalacji (wskaźnik ryzyka (tiotropium proszek do inhalacji/tiotropium roztwór do inhalacji) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08). Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla produktu leczniczego tiotropium proszek do inhalacji i 756 dla tiotropium roztworu do inhalacji.²³

Działanie rozkurczające oskrzela tiotropium proszku do inhalacji utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do tiotropium roztworu do inhalacji. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy tiotropium proszkiem do inhalacji a tiotropium roztworem do inhalacji wynosiła -0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l).²⁴

W prowadzonym badaniu TIOSPIR porównującym tiotropium proszek do inhalacji oraz tiotropium roztwór do inhalacji, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla tiotropium proszku do inhalacji i tiotropium roztworu do inhalacji (iloraz ryzyka (tiotropium proszek do inhalacji/tiotropium roztwór do inhalacji) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19).²⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego tiotropium we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie.²⁶