Właściwości farmakokinetyczne leku Lozap HCT (losartan potasowy + hydrochlorotiazyd)

Lozap HCT to preparat złożony zawierający 50 mg losartanu potasowego oraz 12,5 mg hydrochlorotiazydu w formie tabletek powlekanych. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników aktywnych produktu leczniczego.¹

Wchłanianie

Losartan charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, jednak podlega efektowi pierwszego przejścia, podczas którego powstaje czynny metabolit (kwas karboksylowy) oraz inne nieaktywne metabolity. Dostępność biologiczna losartanu w postaci tabletek wynosi około 33%. Średnie maksymalne stężenie losartanu w osoczu osiągane jest po 1 godzinie, natomiast jego czynnego metabolitu po 3-4 godzinach od podania. Standardowy posiłek nie wykazuje istotnego klinicznie wpływu na profil stężeń losartanu w osoczu.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego czynny metabolit wiążą się w bardzo wysokim stopniu (≥99%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry. Badania przeprowadzone na szczurach wskazują, że losartan w znikomym stopniu przenika przez barierę krew-mózg lub nie przenika jej wcale.³

Hydrochlorotiazyd przenika przez barierę łożyskową, natomiast nie przenika przez barierę krew-mózg. Jest również wydzielany z mlekiem matki.⁴

Metabolizm

Około 14% podanej dożylnie lub doustnie dawki losartanu ulega przekształceniu do czynnego metabolitu. Po doustnym lub dożylnym podaniu losartanu potasowego znakowanego węglem ¹⁴C, aktywność promieniotwórcza w osoczu związana była głównie z losartanem i jego czynnym metabolitem. U około 1% pacjentów obserwuje się jedynie minimalne przekształcanie losartanu do czynnego metabolitu.⁵

Poza czynnym metabolitem powstają również metabolity nieaktywne, w tym:

• dwa główne metabolity powstające w wyniku hydroksylacji bocznego łańcucha butylowego
• jeden, mniej istotny metabolit – glukuronian N-2 tetrazolowy

⁶

Hydrochlorotiazyd, w przeciwieństwie do losartanu, nie podlega metabolizmowi i jest wydalany przez nerki w formie niezmienionej.⁷

Eliminacja

Eliminacja losartanu

Klirensy osoczowe losartanu i jego czynnego metabolitu wynoszą odpowiednio około 600 ml/min i 50 ml/min. Klirensy nerkowe tych związków wynoszą odpowiednio około 74 ml/min dla losartanu i 26 ml/min dla jego czynnego metabolitu. Po podaniu doustnym około 4% dawki losartanu wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem, a około 6% wydalane jest z moczem w postaci czynnego metabolitu.⁸

Farmakokinetyka losartanu i jego czynnego metabolitu jest liniowa dla dawek doustnych do 200 mg. Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy, a ich okresy półtrwania wynoszą odpowiednio około 2 godziny dla losartanu i 6-9 godzin dla metabolitu. Podczas podawania dawki 100 mg raz na dobę nie obserwuje się kumulacji losartanu ani jego czynnego metabolitu w osoczu.⁹

W procesie eliminacji losartanu i jego metabolitów znaczenie ma zarówno wydalanie z żółcią, jak i z moczem. Po doustnym podaniu losartanu znakowanego węglem ¹⁴C, około 35% aktywności promieniotwórczej stwierdza się w moczu, a 58% w kale.¹⁰

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi i jest szybko wydalany przez nerki. Przy obserwacji stężenia leku w osoczu przez co najmniej 24 godziny stwierdzono, że okres półtrwania hydrochlorotiazydu wynosi od 5,6 do 14,8 godzin. Co najmniej 61% dawki podanej doustnie jest wydalane w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin.¹¹

Charakterystyka farmakokinetyczna leku w różnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w surowicy, jak również wchłanianie hydrochlorotiazydu u pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych u młodszych pacjentów z nadciśnieniem.¹²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Po podaniu doustnym losartanu pacjentom z mało lub średnio nasiloną poalkoholową marskością wątroby, stężenia losartanu i jego czynnego metabolitu w osoczu były znacząco zwiększone – odpowiednio 5-krotnie dla losartanu i 1,7-krotnie dla jego czynnego metabolitu w porównaniu ze stężeniami obserwowanymi u młodych zdrowych ochotników płci męskiej.¹³

Różnice etniczne

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla losartanu u zdrowych mężczyzn pochodzenia japońskiego i niejapońskiego nie różnią się istotnie. Natomiast występują wyraźne rozbieżności w wartościach AUC dla metabolitu losartanu – kwasu karboksylowego (E-3174) pomiędzy tymi dwiema grupami etnicznymi – około 1,5-krotnie większe narażenie na metabolit obserwuje się w populacji pochodzenia japońskiego w porównaniu z populacją pochodzenia niejapońskiego. Kliniczne znaczenie tych różnic nie zostało dotychczas ustalone.¹⁴

Dializoterapia

Losartan i jego czynny metabolit nie mogą być usunięte z organizmu za pomocą hemodializy.¹⁵

Parametry farmakokinetyczne – podsumowanie