Właściwości farmakodynamiczne leku Losartan Krka

Losartan Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (typ AT1), preparatów prostych, oznaczonych kodem ATC: C09CA01. Jest to syntetyczny, doustny antagonista receptora angiotensyny II, który wywiera istotny wpływ na układ renina-angiotensyna, podstawowy element regulacyjny ciśnienia tętniczego krwi.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania losartanu opiera się na selektywnym blokowaniu receptora AT1 angiotensyny II, hormonu o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym, odgrywającego kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Angiotensyna II wiąże się z receptorami AT1 w różnych tkankach (m.in. w mięśniach gładkich naczyń, nadnerczach, nerkach i sercu), wywołując szereg istotnych efektów biologicznych, w tym zwężanie naczyń, uwalnianie aldosteronu oraz stymulację proliferacji komórek mięśni gładkich.²

Zarówno losartan, jak i jego farmakologicznie czynny metabolit (kwas karboksylowy E-3174) skutecznie hamują wszystkie fizjologicznie istotne działania angiotensyny II, niezależnie od drogi jej syntezy czy pochodzenia. Losartan nie wykazuje działania agonistycznego ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych istotnych dla regulacji układu krążenia. Co ważne, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, losartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kinazy II), enzymu rozkładającego bradykininę, dzięki czemu nie powoduje nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą.³

Podczas leczenia losartanem obserwuje się zniesienie negatywnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (PRA) i wzrostu stężenia angiotensyny II. Pomimo tego, dzięki skutecznemu zablokowaniu receptorów angiotensyny II, utrzymuje się działanie przeciwnadciśnieniowe oraz obniżone stężenie aldosteronu w osoczu. Po zakończeniu leczenia wartości PRA i stężenie angiotensyny II powracają do wartości wyjściowych w ciągu trzech dni.⁴

Warto podkreślić, że czynny metabolit losartanu wykazuje 10-40 razy większą skuteczność niż związek macierzysty przy porównaniu tej samej masy obu substancji, co znacząco potęguje efekt terapeutyczny leku.⁵

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

W kontrolowanych badaniach klinicznych jednorazowe podanie losartanu pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodowało statystycznie istotne obniżenie zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia krwi. Pomiary ciśnienia wykonywane 24 godziny po podaniu leku w porównaniu z pomiarami po 5-6 godzinach wykazały, że działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny, z zachowaniem naturalnego rytmu dobowego. Redukcja ciśnienia pod koniec przerwy między dawkami (po 24h) stanowiła około 70-80% efektu obserwowanego po 5-6 godzinach od przyjęcia leku.⁶

Istotne farmakologicznie jest to, że odstawienie losartanu nie powoduje nagłego wzrostu ciśnienia tętniczego (efektu „z odbicia”), a pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia, lek nie wpływa istotnie klinicznie na częstość akcji serca. Losartan wykazuje również podobną skuteczność niezależnie od płci i wieku (poniżej 65 lat i w wieku podeszłym).⁷

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) było randomizowanym, prowadzonym metodą potrójnie ślepej próby, z aktywną kontrolą badaniem klinicznym, które objęło 9193 pacjentów w wieku 55-80 lat z nadciśnieniem tętniczym i udokumentowanym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej losartan (50 mg raz na dobę) lub atenolol (50 mg raz na dobę), z możliwością zwiększenia dawki do 100 mg i/lub dodania hydrochlorotiazydu (12,5 mg) w celu osiągnięcia docelowego ciśnienia <140/90 mmHg.<sup data-drug="Losartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie o nazwie LIFE (ang. Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension) było badaniem z randomizacją, z zastosowaniem potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów w wieku od 55 do 80 lat z nadciśnieniem tętniczym i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (8

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego. Wyniki wykazały, że leczenie losartanem prowadziło do 13% redukcji ryzyka (p=0,021) w porównaniu z atenololem, głównie dzięki 25% zmniejszeniu ryzyka udaru mózgu (p=0,001). Częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego nie różniła się istotnie między grupami.⁹

Należy jednak podkreślić, że w badaniu LIFE zaobserwowano, iż pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem byli bardziej narażeni na wystąpienie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, szczególnie udaru mózgu, niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Z tego powodu wyniki badania LIFE dotyczące wpływu na zachorowalność/śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie odnoszą się do pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.¹⁰

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było kontrolowanym badaniem klinicznym prowadzonym globalnie z udziałem 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez. Z tej grupy 751 pacjentów otrzymywało losartan. Głównym celem badania było wykazanie ochronnego działania losartanu na nerki, wykraczającego poza korzyści wynikające z samego obniżenia ciśnienia tętniczego.¹¹

Do badania włączono pacjentów z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy 1,3-3,0 mg/dl, którzy otrzymywali losartan w dawce początkowej 50 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia do 100 mg (72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg przez większość okresu leczenia). W razie potrzeby dodawano inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów angiotensyny II. Średni okres obserwacji wynosił 3,4 roku (maksymalnie 4,6 roku).¹²

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkową niewydolność nerek (potrzeba dializoterapii lub przeszczepienia) lub zgon. Wyniki wykazały, że leczenie losartanem wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z placebo (p=0,022). Zaobserwowano również istotne zmniejszenie ryzyka dla poszczególnych składowych punktu końcowego:¹³

• 25,3% redukcja ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy (p=0,006)
• 28,6% redukcja ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (p=0,002)
• 19,9% redukcja ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu (p=0,009)
• 21,0% redukcja ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek (p=0,01)¹⁴

Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami w zakresie częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Losartan był dobrze tolerowany, o czym świadczy podobna częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.¹⁵

Badanie HEAAL

Badanie HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) było globalnym, kontrolowanym badaniem klinicznym z udziałem 3834 pacjentów w wieku 18-98 lat z niewydolnością serca (klasa NYHA II-IV) i nietolerancją leczenia inhibitorami ACE. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej 50 mg losartanu raz na dobę lub 150 mg losartanu raz na dobę, jako uzupełnienie konwencjonalnego leczenia (z wyłączeniem inhibitorów ACE). Pacjentów obserwowano przez ponad 4 lata (mediana 4,7 roku).¹⁶

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował zgony z dowolnej przyczyny lub hospitalizację z powodu niewydolności serca. Wyniki wykazały, że leczenie losartanem w dawce 150 mg, w porównaniu z dawką 50 mg, wiązało się z 10,1% zmniejszeniem ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (p=0,027). Efekt ten wynikał głównie ze zmniejszenia o 13,5% ryzyka hospitalizacji z powodu niewydolności serca (p=0,025). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości zgonów ze wszystkich przyczyn między grupami.¹⁷

Warto zauważyć, że niewydolność nerek, niedociśnienie i hiperkaliemia występowały częściej w grupie pacjentów otrzymujących wyższą dawkę losartanu (150 mg), jednak te działania niepożądane nie prowadziły do istotnie częstszego przerywania leczenia w tej grupie.¹⁸

Badania ELITE I i ELITE II

W 48-tygodniowym badaniu ELITE z udziałem 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, między pacjentami leczonymi losartanem i kaptoprylem. Zaobserwowane podczas tego badania mniejsze ryzyko zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało jednak potwierdzone w badaniu ELITE II.¹⁹

W badaniu ELITE II porównywano losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg raz na dobę) z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg, stopniowo zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg trzy razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność całkowita.²⁰

W tym badaniu 3152 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA) obserwowano przez około dwa lata (mediana: 1,5 roku). Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy losartanem i kaptoprylem w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej. Jednakże w obu badaniach (ELITE I i ELITE II) losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co oceniono na podstawie istotnie mniejszej częstości przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych oraz mniejszej częstości występowania kaszlu.²¹

Warto dodać, że w badaniu ELITE II zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w małych podgrupach (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki jako leczenie podstawowe.²²

Bezpieczeństwo łączenia terapii hamujących RAA

Wyniki dużych randomizowanych badań klinicznych (ONTARGET, VA NEPHRON-D, ALTITUDE) wskazują na potencjalne zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II lub aliskirenem. W badaniach tych nie wykazano istotnych korzyści dotyczących parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia.²³

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie także dla jednoczesnego stosowania tych klas leków. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Badania kliniczne u dzieci i młodzieży

Nadciśnienie tętnicze u dzieci

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu oceniano w badaniu klinicznym z udziałem 177 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym w wieku 6-16 lat, z masą ciała >20 kg i współczynnikiem przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73 m². Pacjenci o masie ciała 20-50 kg otrzymywali 2,5; 25 lub 50 mg losartanu na dobę, a pacjenci o masie ciała >50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.^{20 kg i współczynnikiem przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73 m2 ustalono działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu. Pacjenci o masie ciała >20 kg do 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.”>25}

Po trzech tygodniach leczenia stwierdzono, że losartan podawany raz na dobę zmniejszał ciśnienie tętnicze mierzone podczas najmniejszego stężenia leku w sposób zależny od dawki. Związek między reakcją a dawką był wyraźny przy porównaniu grupy przyjmującej małą dawkę z grupą przyjmującą średnią dawkę (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), ale słabszy przy porównaniu grupy przyjmującej średnią dawkę z grupą przyjmującą dużą dawkę (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Najmniejsze badane dawki (2,5 mg i 5 mg) nie wykazały utrzymującego się działania przeciwnadciśnieniowego.²⁶

Wyniki te potwierdzono w II okresie badania, kiedy pacjentów losowo przydzielono do grupy kontynuującej stosowanie losartanu lub do grupy placebo. Różnica w zwiększeniu ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo była największa w grupie przyjmującej średnią dawkę (6,70 mmHg) w porównaniu z grupą przyjmującą dużą dawkę (5,38 mmHg).²⁷

Nie przeprowadzono długoterminowych badań oceniających wpływ losartanu na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny u dzieci. Nie określono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w kontekście zmniejszenia ryzyka chorób i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych.²⁸

Dzieci z białkomoczem

Wpływ losartanu na białkomocz oceniano w 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo i substancją czynną (amlodypiną) z udziałem dzieci z białkomoczem i nadciśnieniem tętniczym (N=60) oraz dzieci z białkomoczem i prawidłowym ciśnieniem tętniczym (N=246). Białkomocz definiowano jako stosunek zawartości białka w moczu do kreatyniny ≥0,3.²⁹

Pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (6-18 lat) przydzielono losowo do grupy przyjmującej losartan (n=30) lub amlodypinę (n=30), a pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (1-18 lat) do grupy przyjmującej losartan (n=122) lub placebo (n=124). Losartan podawano w dawkach od 0,7 mg/kg do 1,4 mg/kg (maksymalnie 100 mg na dobę), a amlodypinę w dawkach od 0,05 mg/kg do 0,2 mg/kg (maksymalnie 5 mg na dobę).³⁰

Po 12 tygodniach leczenia u pacjentów przyjmujących losartan wystąpiło statystycznie istotne zmniejszenie białkomoczu o 36% w stosunku do wartości początkowych, w porównaniu ze zwiększeniem o 1% w grupie placebo/amlodypiny (p≤0,001). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przyjmujących losartan wystąpiło zmniejszenie białkomoczu o 41,5% (95% CI -29,9; -51,1) w porównaniu z +2,4% (95% CI -22,2; 14,1) w grupie amlodypiny.³¹

Obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego było większe w grupie przyjmującej losartan (-5,5/-3,8 mmHg) w porównaniu z grupą amlodypiny (-0,1/+0,8 mmHg). U dzieci z prawidłowym ciśnieniem tętniczym odnotowano niewielkie obniżenie ciśnienia w grupie losartanu (-3,7/-3,4 mmHg) w porównaniu z placebo.³²

Nie zaobserwowano istotnego związku między zmniejszeniem białkomoczu a obniżeniem ciśnienia tętniczego, jednak możliwe jest, że obniżenie ciśnienia tętniczego częściowo przyczyniło się do zmniejszenia białkomoczu w grupie losartanu.³³

Długoterminowe działanie losartanu u dzieci z białkomoczem oceniano przez okres do 3 lat w otwartej, przedłużonej fazie tego samego badania. Do tej fazy włączono 268 pacjentów, których ponownie losowo przydzielono do grupy losartanu (N=134) lub enalaprylu (N=134), z czego 109 pacjentów obserwowano przez ≥3 lata.³⁴

Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, podawanych według uznania badacza, wynosiły odpowiednio 0,30-4,42 mg/kg/dobę oraz 0,02-1,13 mg/kg/dobę, przy czym u większości pacjentów nie przekroczono maksymalnej dawki dobowej 50 mg dla masy ciała <50 kg i 100 mg dla masy ciała >50 kg.<sup data-drug="Losartan Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zakresy dawek losartanu i enalaprylu, podawanych według uznania badacza, wynosiły odpowiednio 0,30 – 4,42 mg/kg/dobę oraz 0,02-1,13 mg/kg/dobę. Podczas fazy przedłużenia badania w przypadku większości pacjentów nie została przekroczona maksymalna dawka dobowa 50 mg u pacjentów o masie ciała 50 kg.”>35

Wyniki długoterminowej fazy badania wykazały, że losartan był dobrze tolerowany i powodował trwałe zmniejszenie białkomoczu bez istotnych zmian współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR) przez okres 3 lat. U pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym (n=205) enalapryl wykazał większy wpływ na białkomocz (-33,0%, 95% CI -47,2; -15,0) w porównaniu z losartanem (-16,6%, 95% CI -34,9; 6,8) oraz na GFR (9,4 ml/min/1,73m² vs -4,0 ml/min/1,73m²). Z kolei u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (n=49) losartan miał większy wpływ na białkomocz (-44,5%, 95% CI -64,8; -12,4) w porównaniu z enalaprylem (-39,5%, 95% CI -62,5; -2,2) oraz na GFR (18,9 ml/min/1,73m² vs -13,4 ml/min/1,73m²).³⁶

Właściwości farmakokinetyczne leku Losartan

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym losartan jest dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, jednakże podlega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, gdzie przekształca się w aktywny metabolit (kwas karboksylowy) oraz inne nieaktywne metabolity. Biodostępność ogólnoustrojowa losartanu po podaniu doustnym wynosi około 33%. Średnie stężenie maksymalne losartanu osiągane jest po 1 godzinie od podania, natomiast jego czynnego metabolitu po 3-4 godzinach.³⁷

Dystrybucja w organizmie

Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit są w znacznym stopniu (≥99%) związane z białkami osocza, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na jego szeroką dystrybucję w tkankach organizmu.³⁸

Metabolizm

Około 14% dożylnie lub doustnie podanej dawki losartanu potasowego jest przekształcane w aktywny metabolit. Po podaniu znakowanego węglem 14C losartanu potasowego, radioaktywność w osoczu jest związana głównie z losartanem i jego aktywnym metabolitem. U około 1% badanych osób stwierdzono minimalną konwersję losartanu do aktywnego metabolitu, co może wskazywać na indywidualne różnice w metabolizmie leku. Oprócz aktywnego metabolitu powstają również metabolity nieaktywne farmakologicznie.³⁹

Eliminacja

Klirens osoczowy losartanu wynosi około 600 ml/min, a jego aktywnego metabolitu 50 ml/min. Klirens nerkowy losartanu i jego aktywnego metabolitu wynosi odpowiednio 74 ml/min i 26 ml/min. Po podaniu doustnym około 4% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, a około 6% w postaci aktywnego metabolitu. Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu ma charakter liniowy dla dawek doustnych do 200 mg.⁴⁰

Po podaniu doustnym stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się w sposób wielowykładniczy. Okres półtrwania losartanu wynosi około 2 godziny, a jego aktywnego metabolitu 6-9 godzin. Podczas podawania dawki 100 mg raz na dobę nie obserwuje się istotnej kumulacji losartanu ani jego aktywnego metabolitu w osoczu.⁴¹

Losartan i jego metabolity są wydalane zarówno z żółcią, jak i z moczem. Po podaniu doustnym/dożylnym losartanu znakowanego węglem 14C około 35%/43% radioaktywności wykrywa się w moczu, natomiast 58%/50% w kale, co wskazuje na znaczący udział wydalania wątrobowo-żółciowego.⁴²

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Ani losartanu, ani jego aktywnego metabolitu nie można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy.⁴³

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne losartanu u 50 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od powyżej 1 miesiąca życia do 16 lat, którzy otrzymywali losartan doustnie w dawce około 0,54-0,77 mg/kg raz na dobę. Wyniki wskazują, że losartan jest przekształcany do aktywnego metabolitu we wszystkich grupach wiekowych, a parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są podobne u niemowląt, małych dzieci, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży.⁴⁴

Parametry farmakokinetyczne metabolitu różniły się jednak w większym stopniu między grupami wiekowymi, przy czym różnice te były statystycznie istotne przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą. Ekspozycja na lek u niemowląt i małych dzieci była relatywnie duża.⁴⁵

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Konwencjonalne badania farmakologii ogólnej, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego ryzyka losartanu dla ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek zaobserwowano następujące zmiany:⁴⁶

• zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu)
• zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy
• sporadyczne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• zmniejszenie masy serca (bez zmian histologicznych)
• zmiany w przewodzie pokarmowym (uszkodzenie błony śluzowej, owrzodzenie, nadżerki, krwawienia)

Podobnie jak inne substancje działające bezpośrednio na układ renina-angiotensyna, losartan wykazywał szkodliwe działanie na rozwój płodu w późniejszym okresie ciąży, powodując jego obumarcie lub wady rozwojowe.⁴⁷