Właściwości farmakodynamiczne leku LisiHEXAL

Lizynopryl, substancja czynna leku LisiHEXAL, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i jest sklasyfikowany kodem ATC: C09AA03. Jego działanie farmakodynamiczne polega głównie na hamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny, co bezpośrednio wpływa na funkcjonowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, kluczowego w regulacji ciśnienia tętniczego krwi oraz gospodarki wodno-elektrolitowej organizmu.¹

Mechanizm działania lizynoprylu

W badaniach in vivo wykazano istotną zależność między hamowaniem aktywności konwertazy angiotensyny w osoczu a stężeniem lizynoprylu w surowicy krwi. Podstawowy mechanizm działania tego leku opiera się na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, co prowadzi do korzystnych efektów terapeutycznych zarówno w nadciśnieniu tętniczym, jak i niewydolności serca.²

Proces fizjologiczny, na który wpływa lizynopryl, rozpoczyna się od enzymu reniny, wytwarzanego przez nerki i uwalnianego do krążenia. Renina przekształca angiotensynogen do angiotensyny I – względnie nieaktywnego dekapeptydу. Następnie angiotensyna I jest przekształcana przez konwertazę angiotensyny (enzym peptydylodipeptydaza) do angiotensyny II. Ta ostatnia jest silnym wazokonstryktorem odpowiedzialnym za skurcz naczyń tętniczych i w konsekwencji wzrost ciśnienia tętniczego, a także stymuluje nadnercza do wydzielania aldosteronu.³

Blokowanie przez lizynopryl aktywności konwertazy angiotensyny skutkuje zmniejszeniem stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do dwóch podstawowych efektów:

• Osłabienia działania naczynioskurczowego
• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu

Zmniejszenie wydzielania aldosteronu, choć relatywnie niewielkie, może powodować zmniejszone zatrzymywanie sodu i płynów w organizmie oraz prowadzić do nieznacznego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Dodatkowo, hamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza.⁴

Ważnym dodatkowym mechanizmem działania lizynoprylu jest wpływ na układ kalikreinowo-kininowy. Konwertaza angiotensyny odpowiada również za rozkład bradykininy (kininy peptydowej o silnym działaniu wazodylatacyjnym) do nieaktywnych metabolitów. Hamowanie tego procesu przez lizynopryl zwiększa aktywność układu kalikreinowo-kininowego, zarówno w krążeniu ogólnoustrojowym, jak i miejscowo. Efekt ten przyczynia się do rozszerzenia naczyń obwodowych poprzez aktywację układu prostaglandynowego, co może stanowić istotny czynnik w działaniu hipotensyjnym oraz może odpowiadać za niektóre działania niepożądane inhibitorów ACE.⁵

Efekty terapeutyczne w nadciśnieniu tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lizynopryl wykazuje istotne działanie hipotensyjne, obniżając ciśnienie krwi zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, co nie wywołuje kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca. Badania hemodynamiczne potwierdziły, że lek powoduje znaczące zmniejszenie oporu tętnic obwodowych, natomiast zwykle nie obserwuje się klinicznie istotnego wpływu na przepływ osocza przez nerki ani na przesączanie kłębuszkowe.⁶

Charakterystyka działania lizynoprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego:

• Początek działania hipotensyjnego obserwuje się po około 1-2 godzinach od doustnego podania
• Maksymalny efekt hipotensyjny występuje zwykle po 6-8 godzinach od przyjęcia dawki
• Pełny efekt terapeutyczny określonej dawki lizynoprylu jest osiągany zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia
• Efekt hipotensyjny utrzymuje się podczas długotrwałego stosowania leku przy zalecanym dawkowaniu dobowym
• Tymczasowe odstawienie lizynoprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego krwi (efekt odbicia)

Powyższe właściwości mają istotne znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii nadciśnienia tętniczego.⁷

Efekty terapeutyczne w niewydolności serca

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że lizynopryl wywiera korzystny wpływ na układ krążenia poprzez:

• Zmniejszenie oporu obwodowego
• Zwiększenie pojemności żylnej

Te efekty prowadzą do zmniejszenia obciążenia wstępnego i następczego serca oraz do redukcji ciśnienia napełniania lewej komory. Dodatkowo, podczas terapii lizynoprylem obserwuje się poprawę parametrów czynnościowych serca, w tym:

• Zwiększenie rzutu serca
• Poprawę wskaźnika wyrzutu
• Zwiększenie pojemności wysiłkowej

Powyższe efekty tłumaczą skuteczność lizynoprylu w leczeniu niewydolności serca.⁸

Zastosowanie po zawale mięśnia sercowego

Doświadczenia kliniczne wykazały, że u pacjentów z ostrym zawałem serca i stabilną hemodynamiką krążenia lizynopryl może:

• Zapobiegać powstawaniu dysfunkcji lewej komory serca
• Zapobiegać lub hamować rozwój niewydolności krążenia
• Zwiększać przeżywalność (szczególnie w skojarzeniu z azotanami, co wykazano w badaniu GISSI-III)

Szczególne korzyści z leczenia lizynoprylem obserwowano u pacjentów, u których w wyniku zawału rozwinęła się ostra niewydolność serca (klasa II lub III według klasyfikacji Killipa). Efekt terapeutyczny był znacząco większy w tej grupie w porównaniu do pacjentów bez powikłań (klasa I wg Killipa). Należy zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących leczenia pacjentów z najcięższą postacią ostrej niewydolności serca (klasa IV wg Killipa), ponieważ zostali oni wyłączeni z udziału w badaniach klinicznych.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo lizynoprylu zostały potwierdzone również w populacji pediatrycznej. W badaniu klinicznym uczestniczyło 115 pacjentów w wieku od 6 do 16 lat z nadciśnieniem tętniczym, którym podawano raz na dobę lizynopryl w dawkach dopasowanych do masy ciała:

Po dwóch tygodniach stosowania lizynoprylu raz na dobę zaobserwowano dawkozależne zmniejszenie ciśnienia tętniczego. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa została potwierdzona dla dawek większych niż 1,25 mg. Efekt terapeutyczny został dodatkowo zweryfikowany w fazie odstawiania leku, gdzie ciśnienie rozkurczowe u pacjentów z grupy placebo wzrosło o około 9 mmHg więcej niż u pacjentów kontynuujących przyjmowanie lizynoprylu w średnich i dużych dawkach.¹⁰

Istotne jest, że zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe lizynoprylu wykazano w różnych podgrupach demograficznych, bez względu na:

• Wiek
• Stopień dojrzałości według skali Tannera
• Płeć
• Rasę

Ta uniwersalność działania jest ważnym aspektem w pediatrycznym leczeniu nadciśnienia.¹¹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania inhibitorów ACE w schematach terapeutycznych obejmujących podwójną blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) pochodzą z dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badań klinicznych:

• ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – badanie obejmujące pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową, chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – badanie z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową

Wyniki tych badań nie wykazały znacząco korzystnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II na funkcję nerek, układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia tętniczego

Ryzyko to było wyższe niż w przypadku monoterapii. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹²

Na podstawie tych wyników sformułowano zalecenie, aby nie stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹³

Kolejne istotne badanie kliniczne – ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) – miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema tymi chorobami. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo odnotowano wyższą częstość występowania:

• Zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Udarów mózgu
• Działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie tętnicze
  • Zaburzenia czynności nerek

Powyższe dane podkreślają konieczność ostrożnego stosowania leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, szczególnie w przypadku terapii skojarzonych.¹⁴