Właściwości farmakokinetyczne
Linefor 300 mg

Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina jest substancją czynną produktu leczniczego Linefor, dostępnego w postaci kapsułek twardych o różnej zawartości substancji czynnej (od 25 mg do 300 mg). Charakterystyka farmakokinetyczna pregabaliny wykazuje podobieństwo zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów z bólem przewlekłym.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 1 godziny po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych. Biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi ≥90%, co istotne, jest ona niezależna od przyjętej dawki leku. Stan stacjonarny po podaniu dawek wielokrotnych osiągany jest w ciągu 24-48 godzin.²

Warto zwrócić uwagę na wpływ pokarmu na wchłanianie pregabaliny. Jednoczesne przyjmowanie leku z pokarmem zmniejsza szybkość wchłaniania, co prowadzi do zmniejszenia Cmax o około 25-30% oraz opóźnienia tmax o około 2,5 godziny. Pomimo tych zmian, podawanie pregabaliny z pokarmem nie wpływa istotnie klinicznie na stopień jej wchłaniania.³

Dystrybucja pregabaliny

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. U zwierząt laboratoryjnych (szczurów) stwierdzono również przenikanie przez łożysko oraz obecność w mleku karmiących samic. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza.⁴

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim. Badania z użyciem pregabaliny znakowanej radioaktywnie wykazały, że około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Główny metabolit – N-metylowa pochodna pregabaliny, stanowi jedynie 0,9% podanej dawki. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano racemizacji (przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru).⁵

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Istotną cechą farmakokinetyczną jest proporcjonalność klirensów osoczowego i nerkowego pregabaliny do klirensu kreatyniny. Oznacza to konieczność dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub poddawanych zabiegom dializy.⁶

Liniowość farmakokinetyki

W zakresie zalecanych dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są niewielkie, nieprzekraczające 20%. Co istotne dla praktyki klinicznej, farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Z tego powodu nie jest konieczne rutynowe monitorowanie stężenia pregabaliny w osoczu.<sup data-drug="Linefor" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (7

Wpływ czynników demograficznych i patofizjologicznych na farmakokinetykę pregabaliny

Wpływ płci

Na podstawie badań klinicznych stwierdzono, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu.⁸

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje wprost proporcjonalną zależność od klirensu kreatyniny. Podczas zabiegu hemodializy pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza – po 4-godzinnym zabiegu jej stężenie w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%. Z uwagi na nerkową drogę eliminacji leku, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki, a po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową.⁹

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na fakt, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat), stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę. Po podaniu doustnym na czczo czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od przyjęcia leku.¹¹

Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaniem dawki w każdej grupie wiekowej. Zauważono jednak, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, co wynika z faktu, że klirens pregabaliny skorygowany względem masy ciała był o 43% większy u tych pacjentów w porównaniu do pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹²

Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku i wynosił średnio:

• od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

¹³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, zaś masa ciała istotnie wpływała na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych. Należy podkreślić, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁴

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny wraz z wiekiem. Zjawisko to jest zgodne ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny, co jest typowe dla procesu starzenia. Z tego powodu może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia czynności nerek.¹⁵

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Przeprowadzono specjalne badania dotyczące farmakokinetyki pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (całkowita dawka dobowa 300 mg) u 10 kobiet karmiących piersią, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Ustalono, że laktacja miała niewielki lub żaden wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁶

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie tego wykazano, że szacunkowa dawka przyjmowana przez dziecko wraz z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg masy ciała na dobę) wynosi:

• 0,31 mg/kg masy ciała na dobę – w przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg na dobę
• 0,62 mg/kg masy ciała na dobę – przy maksymalnej dawce 600 mg na dobę

Wartości te stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.¹⁷

Zestawienie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych pregabaliny