Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Linefor

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa stosowania pregabaliny, substancji czynnej produktu leczniczego Linefor, przeprowadzono szereg badań przedklinicznych, które dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi. Badania te obejmowały analizę wpływu na organizm w aspekcie farmakologicznym, toksykologicznym, teratogennym, genotoksycznym oraz karcynogennym.¹

Badania farmakologicznego bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych wykazano, że pregabalina jest dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających stosowanym klinicznie u ludzi. Stanowi to istotną informację o potencjalnym profilu bezpieczeństwa substancji w warunkach klinicznych.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, prowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Manifestował się on głównie poprzez zmniejszenie aktywności, nadmierną aktywność oraz ataksję. Efekty te wskazują na potencjalny wpływ leku na funkcje neurologiczne.³

Interesującym odkryciem była również obserwacja, że po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (przy zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych), u starszych szczurów albinotycznych często występował zanik siatkówki. Obserwacja ta wskazuje na potencjalne ryzyko dla narządu wzroku przy długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki leku.⁴

Wpływ na rozwój płodu i reprodukcję

W badaniach przedklinicznych oceniano również potencjał teratogenny pregabaliny. Na podstawie przeprowadzonych testów na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, króliki) wykazano, że pregabalina nie jest teratogenna. Jest to kluczowa informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁵

Jednakże zaobserwowano toksyczność dla płodów u szczurów i królików, ale wyłącznie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi. Ten fakt sugeruje, że przy dawkach terapeutycznych stosowanych u ludzi ryzyko dla płodu może być minimalne.⁶

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, ale tylko przy ekspozycji ponad 2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka. Wynik ten wskazuje na konieczność ostrożnego podejścia do stosowania leku w okresie ciąży i laktacji.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>7}

Wpływ na płodność

Badania przedkliniczne wykazały również potencjalny wpływ pregabaliny na płodność. Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów obserwowano wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi.⁸

Szczegółowa analiza wykazała, że niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia był przejściowy i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym, opisane działania uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁹

Badania genotoksyczności

W serii testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazano genotoksyczności pregabaliny. Oznacza to, że substancja ta prawdopodobnie nie powoduje uszkodzeń materiału genetycznego, co jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹⁰

Badania karcynogenności

W celu oceny potencjalnego ryzyka karcynogennego przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach. U szczurów nie zaobserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹¹

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy większych ekspozycjach zaobserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹²

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacji krótkoterminowej i w ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej, zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi. Nie ma więc dowodów, na podstawie których można by wnioskować o podobnym ryzyku u ludzi.¹³

Wpływ na młode osobniki

Badania bezpieczeństwa obejmowały również ocenę potencjalnego wpływu pregabaliny na młode osobniki. Rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u szczurów dorosłych, jednak młode szczury okazały się bardziej wrażliwe na działanie leku.¹⁴

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne dotyczące OUN:

• Nadreaktywność – zwiększona reakcja na bodźce zewnętrzne
• Bruksizm – zgrzytanie zębami
• Zmiany we wzrastaniu w postaci przejściowego zahamowania tempa zwiększenia masy ciała

¹⁵

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi, co sugeruje, że przy dawkach terapeutycznych ryzyko zaburzeń rozrodczych może być minimalne.¹⁶

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Jest to istotna obserwacja sugerująca potencjalny wpływ na rozwój układu słuchowego. Warto jednak zauważyć, że efekt ten był przejściowy – dziewięć tygodni po ekspozycji nie był już widoczny.¹⁷

Zestawienie najważniejszych danych przedklinicznych