Wprowadzenie do farmakodynamiki pregabaliny

Pregabalina, aktywna substancja produktu leczniczego Linefor, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (inne leki przeciwpadaczkowe), sklasyfikowanych kodem ATC: N03AX16. Pod względem chemicznym jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładnie kwasem (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowym. Struktura chemiczna pregabaliny umożliwia jej specyficzne oddziaływanie w ośrodkowym układzie nerwowym, co przekłada się na jej właściwości terapeutyczne.¹

Mechanizm działania pregabaliny

Podstawowy mechanizm działania pregabaliny opiera się na jej zdolności do wiązania się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych przez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja ta prowadzi do modulacji przepływu jonów wapnia przez te kanały, co w konsekwencji wpływa na przekaźnictwo nerwowe. Ten specyficzny mechanizm działania jest kluczowy dla zrozumienia efektów terapeutycznych pregabaliny w różnych wskazaniach klinicznych.²

Skuteczność kliniczna w bólu neuropatycznym

Obwodowy ból neuropatyczny

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu różnych postaci bólu neuropatycznego. Wykazano jej efektywność terapeutyczną w trzech kluczowych modelach bólu neuropatycznego: neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu neuropatycznym związanym z urazem rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań na innych modelach bólu neuropatycznego.³

Pregabalina była przedmiotem oceny w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem różnych schematów dawkowania: badania trwające do 13 tygodni z dawkowaniem dwa razy na dobę (BID) oraz badania trwające do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). Istotne jest, że zarówno profile bezpieczeństwa, jak i skuteczności były porównywalne dla obu schematów dawkowania.⁴

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, oceniających działanie pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego zarówno pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego, zaobserwowano, że zmniejszenie nasilenia bólu występowało już w pierwszym tygodniu terapii. Co istotne, efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania, co świadczy o stabilnym działaniu przeciwbólowym pregabaliny.⁵

Kontrolowane badania kliniczne w obwodowym bólu neuropatycznym wykazały, że u 35% pacjentów leczonych pregabaliną nastąpiła poprawa o 50% w wynikach skali bólu, podczas gdy w grupie placebo taki efekt zaobserwowano jedynie u 18% pacjentów. Analiza wyników z uwzględnieniem występowania senności jako działania niepożądanego wykazała, że wśród pacjentów, u których nie wystąpiła senność, poprawę o 50% odnotowano u 33% osób przyjmujących pregabalinę i u 18% pacjentów otrzymujących placebo. Natomiast w podgrupie pacjentów doświadczających senności, poprawę odnotowano u 48% leczonych pregabaliną w porównaniu do 16% przyjmujących placebo.⁶

Ośrodkowy ból neuropatyczny

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym ośrodkowego bólu neuropatycznego, pregabalina wykazała również znaczącą skuteczność. Poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o 50% stwierdzono u 22% pacjentów leczonych pregabaliną, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł tylko 7%. Wyniki te wskazują na istotną statystycznie i klinicznie przewagę pregabaliny nad placebo w leczeniu ośrodkowego bólu neuropatycznego.⁷

Skuteczność kliniczna w padaczce

Terapia skojarzona u dorosłych

Ocena pregabaliny jako leku przeciwpadaczkowego została przeprowadzona w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. W badaniach tych stosowano zarówno schemat dawkowania dwa razy na dobę (BID), jak i trzy razy na dobę (TID). Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa stosowania i skuteczności obu schematów dawkowania były zbliżone.⁸

Istotnym aspektem działania przeciwpadaczkowego pregabaliny jest szybkość osiągania efektu terapeutycznego. Zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia, co wskazuje na szybki początek działania przeciwdrgawkowego pregabaliny.⁹

Monoterapia u pacjentów nowo zdiagnozowanych

Pregabalina została również zbadana jako lek stosowany w monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowaną padaczką. W kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym pregabalinę podawano według schematu dawkowania dwa razy na dobę (BID), nie wykazano jej równoważności względem lamotryginy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Niemniej jednak, zarówno pregabalina, jak i lamotrygina charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży w padaczce

Należy podkreślić, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. W badaniu farmakokinetyki i tolerancji, które obejmowało pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65), obserwowane działania niepożądane były podobne do tych występujących u dorosłych.¹¹

W kolejnych badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży wykazano częstsze niż u dorosłych występowanie niektórych działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych. Były to:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku 4-16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem odpowiednio 54 i 431 dzieci i młodzieży z padaczką, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat¹²

Szczegółowe wyniki badań u dzieci z napadami częściowymi

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, pacjenci pediatryczni (w wieku od 4 do 16 lat) zostali przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg masy ciała na dobę (maksymalnie 150 mg na dobę)
• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę (maksymalnie 600 mg na dobę)
• grupa otrzymująca placebo

Odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

Wyniki te wskazują na zależność efektu terapeutycznego od zastosowanej dawki, przy czym tylko wyższa dawka (10 mg/kg mc./dobę) wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo.¹³

Wyniki badań u małych dzieci poniżej 4 lat

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, zastosowano następujący podział na grupy:

• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc. na dobę
• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc. na dobę
• grupa otrzymująca placebo

Mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wynosiła:

Analiza wyników wykazała, że stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc. na dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p=0,0223). Natomiast w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc. na dobę nie stwierdzono istotnej statystycznie poprawy w porównaniu z grupą placebo.¹⁴

Badanie w pierwotnie uogólnionych napadach toniczno-klonicznych

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, oceniającym skuteczność pregabaliny u pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (ang. primary generalized tonic-clonic, PGTC), uczestniczyło 219 badanych w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 pacjentów w wieku od 5 do 16 lat. Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup:

• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 5 mg/kg mc./dobę jako terapię wspomagającą (maksymalnie 300 mg na dobę)
• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc. na dobę jako terapię wspomagającą (maksymalnie 600 mg na dobę)
• grupa otrzymująca placebo jako terapię wspomagającą

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:

Wyniki te sugerują brak istotnej różnicy w skuteczności pregabaliny w porównaniu z placebo w terapii wspomagającej u pacjentów z napadami toniczno-klonicznymi.¹⁵

Skuteczność kliniczna w uogólnionych zaburzeniach lękowych

Pregabalina została poddana kompleksowej ocenie w leczeniu uogólnionych zaburzen lękowych (GAD) w ramach wielu badań klinicznych:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby¹⁶

Istotnym aspektem działania przeciwlękowego pregabaliny jest szybkość wystąpienia efektu terapeutycznego. Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, określane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A), zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni, poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do punktu końcowego odnotowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo. Wynik ten jednoznacznie wskazuje na przewagę pregabaliny nad placebo w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych.¹⁸

Wpływ pregabaliny na układ wzrokowy

W trakcie badań klinicznych odnotowano, że u pacjentów przyjmujących pregabalinę częściej występowało niewyraźne widzenie niż u osób otrzymujących placebo. Należy jednak podkreślić, że w większości przypadków objaw ten ustępował samoistnie w miarę kontynuacji leczenia.¹⁹

W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzono szczegółowe badania okulistyczne u ponad 3 600 pacjentów. Badania te obejmowały:

• ocenę ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Uzyskane wyniki przedstawiały się następująco:

Analiza tych danych wskazuje, że choć zmniejszenie ostrości widzenia występowało nieco częściej u pacjentów leczonych pregabaliną, to w przypadku pozostałych parametrów okulistycznych nie zaobserwowano znaczących różnic między grupą przyjmującą pregabalinę a placebo.²⁰