Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lexapro

W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań nieklinicznych, ponieważ wyniki badań toksykologiczno-kinetycznych i toksykologicznych wykonanych na szczurach wykazały podobny profil dla escytalopramu i cytalopramu. Z tego powodu informacje dotyczące cytalopramu można odnosić bezpośrednio do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram wykazują toksyczne działanie na serce, w tym powodują zastoinową niewydolność serca. Efekt ten obserwowano po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że toksyczne działanie na mięsień sercowy wydaje się być związane bardziej z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z całkowitą ekspozycją (AUC).²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych u szczurów, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych w warunkach klinicznych u ludzi. Wartości AUC dla escytalopramu były jedynie 3-4 razy większe niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego. W przypadku cytalopramu, wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja występująca podczas podawania leku pacjentom.³

Mechanizm kardiotoksyczności jest prawdopodobnie związany z nasilonym wpływem na aminy biogenne, co prowadzi do efektów hemodynamicznych w postaci redukcji przepływu krwi przez naczynia wieńcowe i niedokrwienia mięśnia sercowego. Należy jednak podkreślić, że dokładny mechanizm działania kardiotoksycznego nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Dotychczasowe doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz wyniki badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na korelację pomiędzy efektami obserwowanymi w badaniach przedklinicznych a działaniem leku w warunkach klinicznych.⁴

Wpływ na metabolizm fosfolipidów

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w różnych tkankach, w tym w płucach, najądrzach i wątrobie. Zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie obserwowano przy ekspozycji na lek zbliżonej do tej występującej u ludzi. Zjawisko to było odwracalne po zakończeniu podawania leku.⁵

Należy zaznaczyć, że kumulacja fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt była obserwowana również w przypadku wielu innych leków o właściwościach amfifilnych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska u ludzi pozostaje niewyjaśnione.⁶

Toksyczność rozwojowa

Badania toksycznego wpływu na rozwój przeprowadzone na szczurach wykazały działanie embriotoksyczne escytalopramu objawiające się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te obserwowano przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większą od ekspozycji występującej podczas stosowania klinicznego. W tych samych badaniach nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁷

Badania przeprowadzone w okresie około- i pourodzeniowym wykazały zmniejszenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji, jednak tylko przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większą od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego u ludzi.⁸

Wpływ na płodność

Dane uzyskane z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Należy podkreślić, że efekty te występowały wyłącznie przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję obserwowaną u ludzi. Dla escytalopramu nie są dostępne analogiczne dane pochodzące z badań na zwierzętach.⁹

Podsumowanie bezpieczeństwa przedklinicznego

Analizując całość dostępnych danych przedklinicznych dotyczących escytalopramu, należy stwierdzić, że obserwowane działania niepożądane występowały głównie przy ekspozycji przekraczającej maksymalny poziom narażenia u ludzi. W badaniach na szczurach wykazano działanie kardiotoksyczne, wpływ na metabolizm fosfolipidów oraz efekty embriotoksyczne i wpływ na przeżywalność w okresie laktacji, jednak przy ekspozycjach znacznie przekraczających stosowane klinicznie. Brak jest kompletnych danych przedklinicznych dotyczących wpływu escytalopramu na płodność, jednak bazując na danych dla cytalopramu, potencjalne zaburzenia w tym zakresie mogą wystąpić jedynie przy narażeniu znacznie większym niż podczas stosowania klinicznego u ludzi.¹⁰