Właściwości farmakokinetyczne
Levosimendan Reig Jofre 2,5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne lewozymendanu

Lewozymendan jest substancją czynną występującą w produkcie leczniczym Levosimendan Reig Jofre w postaci koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji o stężeniu 2,5 mg/ml. Charakteryzuje się dobrze poznanym profilem farmakokinetycznym, który wykazuje liniowość w zakresie dawek terapeutycznych od 0,05 do 0,2 mikrograma/kg mc./min.¹

Dystrybucja lewozymendanu

Objętość dystrybucji (Vss) lewozymendanu wynosi około 0,2 L/kg. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym 97-98%, przy czym wiąże się on głównie z albuminą. Dla metabolitów lewozymendanu – OR-1855 i OR-1896, średnia wartość wiązania z białkami jest znacznie niższa i wynosi odpowiednio 39% i 42%.²

Metabolizm lewozymendanu

Lewozymendan ulega całkowitemu metabolizmowi, a jedynie pomijalnie małe ilości leku macierzystego są wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem. Główny szlak metaboliczny polega na sprzęganiu z cykliczną lub N-acetylowaną cysteinyloglicyną i koniugatami cysteiny.³

Interesujący jest fakt, że około 5% dawki lewozymendanu metabolizowane jest w jelicie poprzez redukcję do związku określanego jako aminofenylopirydazynon (OR-1855). Po ponownej absorpcji, metabolit ten jest dalej przekształcany przez enzym N-acetylotransferazę do aktywnego metabolitu OR-1896. Warto podkreślić, że stopień acetylacji jest uwarunkowany genetycznie, co prowadzi do różnic w stężeniach metabolitu OR-1896 między osobami szybko i wolno acetylującymi. U osób szybko acetylujących stężenie tego metabolitu jest nieco większe, nie wpływa to jednak na działanie hemodynamiczne leku w zalecanych dawkach.⁴

Po podaniu lewozymendanu, w krążeniu ogólnym wykrywane są głównie dwa metabolity – OR-1855 i OR-1896. Osiągają one równowagę w wyniku procesów acetylacji i deacetylacji kontrolowanych przez polimorficzny enzym N-acetylotransferazę-2. U pacjentów wolno acetylujących dominującym metabolitem jest OR-1855, natomiast u osób szybko acetylujących przeważa OR-1896. Całkowita ekspozycja na oba metabolity jest podobna niezależnie od fenotypu acetylacji, nie obserwuje się również różnic w działaniu hemodynamicznym między tymi grupami pacjentów.⁵

Na uwagę zasługuje fakt, że wydłużone działanie hemodynamiczne lewozymendanu, utrzymujące się nawet przez 7-9 dni po zakończeniu 24-godzinnej infuzji, przypisywane jest właśnie jego metabolitom.⁶

Interakcje enzymatyczne lewozymendanu i jego metabolitów

Badania in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych interakcji lewozymendanu i jego metabolitów z enzymami cytochromu P450. W stężeniach osiąganych po podaniu w zalecanych dawkach, ani lewozymendan, ani jego metabolity OR-1855 i OR-1896 nie hamują aktywności enzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4. Dodatkowo, lewozymendan nie hamuje aktywności CYP1A1, a metabolity OR-1855 i OR-1896 nie hamują CYP2C8 lub CYP2C9.⁷

Wyjątkiem jest wpływ lewozymendanu na CYP2C8, którego aktywność może być hamowana przez lek, co wykazano w badaniach in vitro.⁸

Badania interakcji przeprowadzone u ludzi z udziałem warfaryny, felodypiny i itrakonazolu potwierdziły, że lewozymendan nie hamuje aktywności CYP3A4 i CYP2C9. Wykazano również, że inhibitory CYP3A nie wpływają na metabolizm lewozymendanu.⁹

Eliminacja lewozymendanu

Klirens lewozymendanu wynosi około 3,0 mL/min/kg, a okres półtrwania jest stosunkowo krótki – około 1 godziny. Lek jest wydalany głównie przez nerki (54% dawki) oraz z kałem (44% dawki). Proces eliminacji przebiega stosunkowo szybko – ponad 95% dawki wydalane jest w ciągu jednego tygodnia.¹⁰

Należy podkreślić, że jedynie pomijalnie małe ilości lewozymendanu (mniej niż 0,05% dawki) wydalane są w postaci niezmienionej z moczem. Natomiast metabolity OR-1855 i OR-1896 powstają i są eliminowane znacznie wolniej. Ich maksymalne stężenia w osoczu są osiągane po około 2 dniach od zakończenia infuzji lewozymendanu, a okres półtrwania wynosi około 75-80 godzin. Metabolity te ulegają sprzęganiu lub filtracji w nerkach i są wydalane głównie z moczem.<sup data-drug="Levosimendan Reig Jofre" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pomijalnie małe ilości lewozymendanu (11

Farmakokinetyka lewozymendanu w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u dzieci

Należy podkreślić, że lewozymendanu nie należy podawać dzieciom. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki leku po zastosowaniu pojedynczej dawki u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 6 lat. Dane te są podobne do tych uzyskanych u dorosłych. Nie prowadzono natomiast badań farmakokinetyki czynnych metabolitów u dzieci.¹²

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka lewozymendanu została szczegółowo zbadana u osób z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek, bez współistniejącej niewydolności serca. Ekspozycja na lewozymendan była podobna u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów poddawanych hemodializie. U osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano natomiast nieco mniejszą ekspozycję na lek.¹³

W porównaniu do osób zdrowych, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek oraz u osób poddawanych hemodializie zaobserwowano nieco zwiększoną frakcję niezwiązanego lewozymendanu. Ponadto, pole powierzchni pod krzywą stężeń (AUC) metabolitów OR-1855 i OR-1896 było znacząco większe – nawet do 170% – u tych pacjentów. Można oczekiwać, że wpływ łagodnego i umiarkowanego zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę tych metabolitów będzie mniejszy niż w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek.¹⁴

Istotne jest, że lewozymendan nie ulega dializie. Jego metabolity OR-1855 i OR-1896 natomiast podlegają dializie, jednak klirens dializacyjny jest niewielki (około 8-23 mL/min). W konsekwencji, wpływ 4-godzinnej dializy na całkowitą ekspozycję na te metabolity jest bardzo ograniczony.¹⁵

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U osób z łagodną lub umiarkowaną marskością wątroby nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce lewozymendanu ani w jego wiązaniu z białkami w porównaniu do osób zdrowych. Farmakokinetyka samego lewozymendanu oraz jego metabolitów OR-1855 i OR-1896 jest zasadniczo podobna u osób zdrowych i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według skali Child-Pugh). Jedyną różnicą jest nieco wydłużony okres półtrwania eliminacji metabolitów OR-1855 i OR-1896 u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Wpływ czynników demograficznych na farmakokinetykę lewozymendanu

Analiza populacyjna przeprowadzona dla lewozymendanu wykazała brak wpływu wieku, pochodzenia etnicznego oraz płci na farmakokinetykę leku. Z drugiej strony, ta sama analiza ujawniła zależność objętości dystrybucji oraz całkowitego klirensu od masy ciała pacjenta.¹⁷

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych lewozymendanu