Właściwości farmakodynamiczne leku

Lewozymendan (Levosimendan Reig Jofre 2,5 mg/ml) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki pobudzające układ sercowo-naczyniowy (zwiększające wrażliwość na wapń), kod ATC: C01CX08. Jest substancją o złożonym mechanizmie działania, który wyraża się poprzez jego specyficzne oddziaływanie na struktury komórkowe mięśnia sercowego oraz naczyń krwionośnych.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania lewozymendanu polega na zwiększaniu wrażliwości na wapń białek kurczliwych poprzez wiązanie się w sposób zależny od wapnia z troponiną C serca. Dzięki temu unikalnemu mechanizmowi, lewozymendan zwiększa siłę skurczu mięśnia sercowego, jednocześnie nie zaburzając relaksacji komór, co stanowi znaczącą przewagę nad innymi lekami inotropowymi.²

Drugim istotnym mechanizmem działania lewozymendanu jest otwieranie ATP-zależnych kanałów potasowych w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych. Efektem tego działania jest rozszerzenie tętniczych naczyń oporowych i wieńcowych oraz żylnych naczyń objętościowych. W badaniach in vitro wykazano, że lewozymendan funkcjonuje również jako selektywny inhibitor fosfodiesterazy III, jednak znaczenie kliniczne tego mechanizmu przy stężeniach terapeutycznych pozostaje niejasne.³

U pacjentów z niewydolnością serca, podwójne działanie lewozymendanu, obejmujące zarówno dodatni efekt inotropowy, jak i rozszerzenie naczyń krwionośnych, przekłada się na zwiększenie siły skurczu mięśnia sercowego oraz zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego. Co niezwykle istotne, te korzystne efekty hemodynamiczne osiągane są bez negatywnego wpływu na rozkurcz serca. Dodatkowo, lewozymendan wykazuje zdolność do pobudzania tzw. „ogłuszonego mięśnia sercowego” (funkcjonalnie upośledzony, ale żywotny miokardium) u pacjentów po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA) lub po leczeniu trombolitycznym.⁴

Efekty hemodynamiczne

Badania hemodynamiczne przeprowadzone zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów ze stabilną oraz niestabilną niewydolnością serca, wykazały zależne od dawki działanie lewozymendanu podawanego dożylnie. Odnotowano to zarówno przy dawce nasycającej (3-24 μg/kg mc.), jak i przy infuzji ciągłej (0,05-0,2 μg/kg mc./min). W porównaniu z placebo, lewozymendan powodował znaczące zwiększenie następujących parametrów: pojemność minutowa serca, objętość wyrzutowa, frakcja wyrzutowa oraz częstość rytmu serca. Jednocześnie obserwowano zmniejszenie: skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi, ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych, ciśnienia w prawym przedsionku oraz obwodowego oporu naczyniowego.⁵

Infuzja lewozymendanu wykazuje korzystny wpływ na przepływ wieńcowy krwi u pacjentów po operacji naczyń wieńcowych i poprawia perfuzję mięśnia sercowego u pacjentów z niewydolnością serca. Co szczególnie istotne, te korzyści osiągane są bez znaczącego zwiększenia zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Dodatkowo, leczenie lewozymendanem w formie infuzji powoduje istotne zmniejszenie stężenia krążącej endoteliny-1 u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. Warto podkreślić, że przy zalecanych szybkościach infuzji lewozymendan nie powoduje zwiększenia stężenia amin katecholowych w osoczu.⁶

Badania kliniczne

W badaniach klinicznych dotyczących lewozymendanu wzięło udział ponad 2800 pacjentów z niewydolnością serca. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego leku w terapii ostrej niewydolności serca (ADHF) oceniano w kilku randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych prowadzonych w wielu krajach.⁷

Program REVIVE

Program REVIVE składał się z dwóch badań klinicznych, których celem było porównanie skuteczności lewozymendanu z placebo (oba w połączeniu ze standardową opieką) w leczeniu ostrej zdekompensowanej niewydolności serca (ADHF).⁸

REVIVE I było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem pilotażowym, w którym 100 pacjentów z ADHF otrzymywało 24-godzinną infuzję lewozymendanu. U pacjentów zaobserwowano korzystną odpowiedź kliniczną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo ze standardową opieką.⁹

REVIVE II było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem głównym z udziałem 600 pacjentów. Pacjentom podawano nasycającą dawkę 6-12 μg/kg mc. przez 10 minut, a następnie stopniowo, zgodnie z protokołem, zmieniano dawkę lewozymendanu do 0,05-0,2 μg/kg mc./min przez 24 godziny. Leczenie to spowodowało poprawę stanu klinicznego pacjentów z ADHF, którzy pomimo dożylnego leczenia diuretykami nadal odczuwali duszność.¹⁰

Kryteria włączenia do programu REVIVE obejmowały pacjentów hospitalizowanych z ADHF, z frakcją wyrzutową lewej komory ≤35% w ciągu ostatnich 12 miesięcy oraz dusznością spoczynkową. Wszystkie podstawowe metody leczenia były dozwolone, z wyjątkiem dożylnego podawania milrinonu. Kryteria wyłączenia obejmowały m.in. ciężkie zwężenie dróg odpływu z komór serca, wstrząs kardiogenny, ciśnienie skurczowe ≤90 mmHg, częstość akcji serca ≥120 uderzeń/min (utrzymującą się przez co najmniej 5 minut) lub konieczność mechanicznej wentylacji pacjenta.¹¹

Wyniki uzyskane w zakresie głównego punktu końcowego wykazały, że u większego odsetka pacjentów uzyskano poprawę stanu klinicznego, a u mniejszego nastąpiło pogorszenie (p=0,015). Ocena opierała się na klinicznym złożonym punkcie końcowym, uwzględniającym długotrwały korzystny wpływ na stan kliniczny w trzech punktach czasowych: 6 godzin, 24 godziny i 5 dni. Dodatkowo, stężenie natriuretycznego peptydu typu B (BNP) znacząco się zmniejszyło w porównaniu do placebo ze standardową opieką – efekt ten był widoczny zarówno po 24 godzinach, jak i w ciągu 5 dni (p=0,001).¹²

W aspekcie bezpieczeństwa odnotowano nieco większy, choć nieistotny statystycznie, odsetek zgonów w 90. dniu w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe <100 mmHg lub rozkurczowe <60 mmHg na początku badania stanowiły czynniki zwiększające ryzyko zgonu.<sup data-drug="Levosimendan Reig Jofre" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek zgonów w dniu 90. był nieco większy, choć nieistotny statystycznie, w grupie otrzymującej lewozymendan w porównaniu z grupą kontrolną (15% vs. 12%). Analiza post hoc wykazała, że ciśnienie skurczowe < 100 mmHg lub rozkurczowe 13

Badanie SURVIVE

SURVIVE było podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym, wieloośrodkowym badaniem prowadzonym na grupach równoległych, które porównywało skuteczność lewozymendanu i dobutaminy w zakresie śmiertelności w ciągu 180 dni. Badanie objęło 1327 pacjentów z ADHF, którzy wymagali dodatkowego leczenia z powodu niedostatecznej odpowiedzi na dożylne diuretyki lub leki rozszerzające naczynia krwionośne.¹⁴

Populacja pacjentów była generalnie podobna do populacji uczestniczącej w badaniu REVIVE II, jednak do badania SURVIVE włączono również pacjentów bez wcześniejszej niewydolności serca w wywiadzie (np. z ostrym zawałem mięśnia sercowego) oraz pacjentów wymagających mechanicznej wentylacji. Około 90% pacjentów zostało zakwalifikowanych do badania z powodu duszności spoczynkowej.¹⁵

Wyniki badania SURVIVE nie wykazały statystycznie istotnych różnic między lewozymendanem i dobutaminą w zakresie śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w ciągu 180 dni [współczynnik ryzyka (HR)=0,91 (95% przedział ufności [0,74; 1,13] p=0,401)]. Jednakże, w 5. dniu zaobserwowano przewagę liczbową w zakresie śmiertelności na korzyść lewozymendanu (4%) w porównaniu do dobutaminy (6%). Ta przewaga utrzymywała się przez okres 31 dni (12% dla lewozymendanu vs. 14% dla dobutaminy) i była wyraźniej zaznaczona u pacjentów otrzymujących na początku badania beta-adrenolityki. W obu grupach terapeutycznych zaobserwowano większy odsetek zgonów wśród pacjentów z niskim ciśnieniem krwi na początku badania w porównaniu do pacjentów z wyższym początkowym ciśnieniem krwi.¹⁶

Badanie LIDO

W badaniu LIDO wykazano, że lewozymendan powodował zależne od dawki zwiększenie pojemności minutowej serca i objętości wyrzutowej, a także zależne od dawki zmniejszenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych, średniego ciśnienia tętniczego i całkowitego oporu obwodowego.¹⁷

Było to podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badanie, w którym uczestniczyło 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤0,35; wskaźnik sercowy <2,5 L/min/m²; ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP) >15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego. Pacjenci otrzymywali lewozymendan (dawka nasycająca 24 μg/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzja ciągła w dawce 0,1-0,2 μg/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 μg/kg mc./min) przez 24 godziny.<sup data-drug="Levosimendan Reig Jofre" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu, 203 pacjentów z ciężką niewydolnością serca z małą pojemnością minutową serca (frakcja wyrzutowa ≤ 0,35; wskaźnik sercowy 15 mmHg) i wymagających wsparcia inotropowego otrzymywało lewozymendan (dawka nasycająca 24 mikrogramy/kg mc. przez 10 minut, a następnie infuzję ciągłą w dawce 0,1-0,2 mikrograma/kg mc./min) lub dobutaminę (5-10 mikrogramów/kg mc./min) przez 24 godziny.”>18

W badanej grupie u 47% pacjentów występowała niewydolność serca o etiologii niedokrwiennej, a 45% pacjentów miało idiopatyczną kardiomiopatię rozstrzeniową. Duszność spoczynkowa występowała u 76% pacjentów. Głównymi kryteriami wykluczającymi z badania były: ciśnienie skurczowe poniżej 90 mmHg oraz częstość rytmu serca większa niż 120 uderzeń na minutę.¹⁹

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania stanowiło zwiększenie pojemności minutowej serca o ≥30% z równoczesnym zmniejszeniem ciśnienia zaklinowania o ≥25% po 24 godzinach. Parametry te osiągnięto u 28% pacjentów leczonych lewozymendanem, w porównaniu z 15% pacjentów leczonych dobutaminą (p=0,025). U 68% pacjentów z dolegliwościami zaobserwowano zmniejszenie duszności po leczeniu lewozymendanem w porównaniu do 59% po leczeniu dobutaminą. Zmniejszenie zmęczenia po leczeniu odnotowano u 63% pacjentów w grupie lewozymendanu i 47% w grupie dobutaminy.²⁰

Odsetek zgonów z jakiejkolwiek przyczyny do 31. dnia wyniósł 7,8% dla pacjentów leczonych lewozymendanem i 17% dla pacjentów leczonych dobutaminą, co wskazuje na potencjalną przewagę lewozymendanu w zakresie krótkoterminowej śmiertelności.²¹

Badanie RUSSLAN

RUSSLAN było podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniem, przeprowadzonym głównie w celu oceny bezpieczeństwa lewozymendanu. Badanie objęło 504 pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca po ostrym zawale mięśnia sercowego, których oceniono jako wymagających wsparcia inotropowego. Pacjenci otrzymywali lewozymendan lub placebo przez 6 godzin. W badaniu nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania niedociśnienia i niedokrwienia pomiędzy grupami, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa lewozymendanu.²²

W analizie retrospektywnej badań LIDO i RUSSLAN nie zaobserwowano żadnego niekorzystnego wpływu lewozymendanu na przeżywalność pacjentów w okresie do 6 miesięcy.²³

Badania kliniczne w kardiochirurgii

Lewozymendan był również przedmiotem badań w kontekście zabiegów kardiochirurgicznych. Poniżej przedstawiono wyniki dwóch największych badań kontrolowanych placebo w tym obszarze.²⁴

Badanie LEVO-CTS

LEVO-CTS było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 882 pacjentów z przedoperacyjną frakcją wyrzutową lewej komory ≤35%, poddawanych zabiegom kardiochirurgicznym. Podczas indukcji znieczulenia rozpoczynano podawanie lewozymendanu w dawce 0,2 μg/kg mc./min przez 60 minut, a następnie 0,1 μg/kg mc./min przez 23 godziny.²⁵

W badaniu nie osiągnięto złożonego, pierwszorzędowego punktu końcowego. Punkt ten obejmował cztery składowe:

• zgon do 30. dnia
• leczenie nerkozastępcze do 30. dnia
• okołooperacyjny zawał mięśnia sercowego do 5. dnia
• zastosowanie mechanicznego urządzenia wspomagającego pracę serca do 5. dnia

Zdarzenia te wystąpiły u 24,5% pacjentów otrzymujących lewozymendan oraz u 24,5% pacjentów otrzymujących placebo [skorygowany iloraz szans (OR), 1,00; 99% CI, 0,66 do 1,54].²⁶

Również pierwszorzędowy punkt końcowy obejmujący dwie składowe (zgon do 30. dnia lub zastosowanie urządzenia do mechanicznego wspomagania pracy serca do 5. dnia) wystąpił z podobną częstością w obu grupach: u 13,1% pacjentów otrzymujących lewozymendan i u 11,4% pacjentów otrzymujących placebo (skorygowany iloraz szans 1,18; 96% CI 0,76 do 1,82).²⁷

W ocenie śmiertelności po 90 dniach zaobserwowano korzystny trend na rzecz lewozymendanu, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej: zgon wystąpił u 4,7% pacjentów otrzymujących lewozymendan i u 7,1% pacjentów otrzymujących placebo (nieskorygowany współczynnik ryzyka, 0,64; 95% CI, 0,37 do 1,13).²⁸

W zakresie działań niepożądanych, niedociśnienie obserwowano u 36% pacjentów otrzymujących lewozymendan i u 33% pacjentów otrzymujących placebo. Migotanie przedsionków wystąpiło u 38% pacjentów w grupie lewozymendanu i u 33% pacjentów w grupie placebo.²⁹

Badanie LICORN

LICORN było zainicjowanym przez badacza, wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z podwójnie ślepą próbą. Uczestniczyło w nim 336 dorosłych pacjentów z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ≤40%, u których planowano wykonanie zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (z operacją zastawki lub bez). W przeciwieństwie do innych badań, lewozymendan podawano w infuzji w dawce 0,1 μg/kg mc./min, bez zastosowania dawki nasycającej, przez 24 godziny po indukcji znieczulenia.³⁰

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy badania obejmował:

• infuzję amin katecholowych trwającą dłużej niż 48 godzin
• konieczność zastosowania mechanicznego urządzenia wspomagającego krążenie w okresie pooperacyjnym
• konieczność leczenia nerkozastępczego

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 52% pacjentów otrzymujących lewozymendan i u 61% pacjentów otrzymujących placebo (bezwzględna różnica ryzyka, −7%; 95% CI, −17% do 3%). Szacowane 10% zmniejszenie ryzyka związane było głównie z rzadszym stosowaniem przedłużonej infuzji amin katecholowych.³¹

Śmiertelność po 180 dniach była nieco niższa w grupie lewozymendanu (8%) w porównaniu do grupy placebo (10%), co sugeruje potencjalne długoterminowe korzyści, choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej.³²

W zakresie działań niepożądanych, niedociśnienie obserwowano u 57% pacjentów w grupie lewozymendanu i u 48% w grupie placebo. Migotanie przedsionków wystąpiło u 50% pacjentów otrzymujących lewozymendan i u 40% otrzymujących placebo, co wskazuje na wyższe ryzyko tych powikłań w grupie leczonej aktywną substancją.³³