Właściwości farmakokinetyczne leku Levetiracetam NeuroPharma

Lewetyracetam jest substancją czynną charakteryzującą się korzystnym profilem farmakokinetycznym, co warunkuje jego skuteczność terapeutyczną w leczeniu padaczki. Jest związkiem dobrze rozpuszczalnym i przenikającym, o liniowym profilu farmakokinetycznym z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Nie wykazuje zmienności związanej z płcią, rasą czy rytmem dobowym, a profil farmakokinetyczny jest porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką¹.

Dzięki przewidywalnej farmakokinetyce, stężenie lewetyracetamu w osoczu można określić na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała, eliminując konieczność monitorowania jego stężenia w osoczu. Wykazano również znaczącą korelację między stężeniem w ślinie i w osoczu (stosunek od 1 do 1,7 dla postaci tabletki po 4 godzinach od podania)².

Właściwości farmakokinetyczne u dorosłych i młodzieży

Wchłanianie

Lewetyracetam po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z niemal całkowitą biodostępnością sięgającą 100%. Stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest po około 1,3 godziny po podaniu. Stężenie w stanie stacjonarnym uzyskuje się już po 2 dniach stosowania leku w schemacie dawkowania dwa razy na dobę³.

Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml, natomiast po podawaniu wielokrotnym tej samej dawki dwa razy na dobę, Cmax wzrasta do 43 μg/ml. Co istotne, stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od dawki ani nie ulega modyfikacjom pod wpływem pokarmu⁴.

Dystrybucja

Lewetyracetam oraz jego główny metabolit charakteryzują się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (poniżej 10%). Objętość dystrybucji leku wynosi około 0,5-0,7 l/kg, co jest wartością zbliżoną do całkowitej objętości wody w organizmie. Należy zaznaczyć, że brak jest dokładnych danych dotyczących przenikania produktu do poszczególnych tkanek u ludzi<sup data-drug="Levetiracetam NeuroPharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania produktu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam, ani jego główny metabolit, nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (5.

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi u ludzi. Główny szlak biotransformacji (obejmujący 24% dawki) polega na enzymatycznej hydrolizie grupy acetamidowej, prowadzącej do powstania głównego metabolitu – ucb L057, który jest nieaktywny farmakologicznie. Proces ten zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi⁶.

Zidentyfikowano również dwa inne, mniej znaczące metabolity:

• Metabolit powstający przez hydroksylację pierścienia pirolidynowego (stanowiący 1,6% dawki)⁷
• Metabolit powstający przez otwarcie pierścienia pirolidynowego (stanowiący 0,9% dawki)⁸

Pozostałe niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. Nie udowodniono przemiany enancjomerycznej in vivo ani dla lewetyracetamu, ani dla jego głównego metabolitu⁹.

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam i jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izomerów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto, lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego¹⁰.

W hodowlach ludzkich hepatocytów lewetyracetam nie wywierał wpływu lub miał niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1, natomiast powodował łagodną indukcję CYP2B6 i CYP3A4¹¹.

Badania in vitro i analizy interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy oczekiwać znaczącej indukcji enzymatycznej in vivo. W związku z tym interakcje lewetyracetamu z innymi substancjami lub innych substancji z lewetyracetamem są mało prawdopodobne¹².

Eliminacja

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi 7±1 godzin i nie zmienia się w zależności od dawki, drogi podania ani po podaniu wielokrotnym. Średni całkowity klirens wynosi 0,96 ml/min/kg masy ciała¹³.

Główną drogą wydalania jest wydalanie z moczem, średnio 95% dawki, przy czym około 93% dawki jest wydalone w ciągu 48 godzin. Wydalanie z kałem stanowi zaledwie około 0,3% dawki¹⁴.

W ciągu pierwszych 48 godzin całkowite wydalanie z moczem lewetyracetamu i jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% dawki. Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast jego głównego metabolitu (ucb L057) – 4,2 ml/min/kg masy ciała. Lewetyracetam jest wydalany głównie na drodze filtracji kłębuszkowej z następową reabsorpcją kanalikową, podczas gdy jego główny metabolit jest wydalany zarówno przez aktywne wydzielanie kanalikowe, jak i przez filtrację kłębuszkową¹⁵.

Wydalanie lewetyracetamu jest ściśle skorelowane z klirensem kreatyniny¹⁶.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania o około 40% (10-11 godzin) w porównaniu do osób młodszych. Jest to związane ze zmniejszoną wydolnością nerek w tej populacji pacjentów¹⁷.

Zaburzenia czynności nerek

Całkowity klirens lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu wykazuje silną korelację z klirensem kreatyniny. Z tego względu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej w oparciu o klirens kreatyniny¹⁸.

U dorosłych pacjentów w stadium schyłkowej niewydolności nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi:

• Około 25 godzin w okresie pomiędzy dializami
• Około 3,1 godziny podczas dializy

Podczas typowej 4-godzinnej dializy zostaje usunięte 51% lewetyracetamu¹⁹.

Zaburzenia czynności wątroby

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian w klirensie lewetyracetamu. Natomiast u większości pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens leku był zmniejszony o ponad 50% z powodu jednoczesnego występowania zaburzeń czynności nerek²⁰.

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dzieci w wieku od 4 do 12 lat

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej (20 mg/kg masy ciała) dzieciom (6-12 lat) z padaczką, okres półtrwania lewetyracetamu wynosi około 6 godzin. Klirens przeliczany na masę ciała jest około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką²¹.

Podczas podawania wielokrotnego dawki (20-60 mg/kg masy ciała/dobę) dzieciom z padaczką (4-12 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu osiągano po 0,5-1 godzinie od podania. Zaobserwowano proporcjonalne zwiększanie wchłaniania liniowego i dawki dla stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą stężenia w czasie. Okres półtrwania wynosił około 5 godzin, a pozorny klirens całkowity z organizmu 1,1 ml/min/kg masy ciała²².

Niemowlęta i dzieci w wieku od 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) 100 mg/ml roztworu doustnego dzieciom z padaczką (w wieku 1 miesiąca do 4 lat), lewetyracetam był szybko wchłaniany, a maksymalne stężenie w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania. Badania farmakokinetyczne wykazały, że okres półtrwania był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens z organizmu szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) niż u dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała)²³.

Wpływ wieku i masy ciała na parametry farmakokinetyczne

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazano, że masa ciała jest czynnikiem znacząco wpływającym na:

• Pozorny klirens (wzrastający wraz ze wzrostem masy ciała)
• Pozorną objętość dystrybucji

Również wiek miał wpływ na oba parametry. Efekt ten był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i zmniejszał się stopniowo wraz z wiekiem, by w wieku około 4 lat stracić istotne znaczenie²⁴.

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych obserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy²⁵.

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych lewetyracetamu w różnych grupach pacjentów