Właściwości farmakodynamiczne
Levetiracetam NeuroPharma 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Levetiracetam NeuroPharma

Lewetyracetam jest nowoczesnym lekiem przeciwpadaczkowym, należącym do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX14). Substancja ta stanowi pochodną pirolidonu, a dokładnie S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego. Pod względem chemicznym lewetyracetam nie wykazuje strukturalnego powinowactwa z dotychczas znanymi substancjami przeciwpadaczkowymi, co sugeruje unikalny mechanizm działania.¹

Mechanizm działania

Pełny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lewetyracetamu nadal nie został całkowicie poznany. Badania zarówno in vitro, jak i in vivo wskazują, że substancja ta nie wpływa na podstawowe właściwości komórkowe ani nie zaburza prawidłowych procesów neurotransmisji.²

Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że lewetyracetam oddziałuje na stężenie jonów wapnia w neuronach poprzez dwa mechanizmy:

• Częściowe hamowanie prądów Ca²⁺ typu N
• Ograniczanie uwalniania jonów Ca²⁺ zmagazynowanych wewnątrz neuronów

Dodatkowo wykazano, że lewetyracetam częściowo znosi indukowane przez cynk i beta-karboliny hamowanie prądów bramkowanych przez GABA i glicynę. Co istotne, w badaniach in vitro udowodniono specyficzne wiązanie lewetyracetamu z określonym miejscem w tkance mózgowej gryzoni – białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A). Białko to prawdopodobnie odgrywa kluczową rolę w procesie fuzji pęcherzyków synaptycznych i egzocytozie neurotransmiterów.³

Szczególnie istotna jest obserwacja, że stopień powinowactwa lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A wykazuje korelację z mocą ich działania przeciwpadaczkowego, co zaobserwowano w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Obserwacja ta sugeruje, że interakcja lewetyracetamu z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A ma bezpośredni wpływ na jego przeciwpadaczkowe właściwości.⁴

Rezultat działania farmakodynamicznego

Lewetyracetam wykazuje szerokie spektrum działania przeciwpadaczkowego, co potwierdzono w wielu zwierzęcych modelach padaczki. Istotne jest, że substancja ta zapewnia ochronę przed napadami zarówno w modelach padaczki częściowej, jak i pierwotnie uogólnionej, nie wykazując przy tym działania drgawkotwórczego. Ważną obserwacją jest fakt, że główny metabolit lewetyracetamu jest nieaktywny farmakologicznie.⁵

Efekt przeciwdrgawkowy lewetyracetamu został potwierdzony u ludzi w odniesieniu do różnych typów padaczki, zarówno z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi, co manifestowało się normalizacją zapisu elektroencefalograficznego (EEG) oraz redukcją wyładowań padaczkowych wywołanych bodźcami świetlnymi. Potwierdza to szeroki profil farmakologiczny leku i jego skuteczność w różnych typach napadów padaczkowych.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych

Lewetyracetam został przebadany jako terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych u dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku od 1 miesiąca z rozpoznaną padaczką.⁷

Skuteczność leku u pacjentów dorosłych została potwierdzona w trzech badaniach klinicznych z randomizacją, kontrolowanych placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. W badaniach stosowano dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, z okresem leczenia trwającym do 18 tygodni. Zbiorcza analiza wyników wykazała, że odsetek pacjentów z redukcją częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego, podczas stosowania stałych dawek leku (12/14 tygodni leczenia), wynosił:

• 27,7% dla dawki 1000 mg/dobę
• 31,6% dla dawki 2000 mg/dobę
• 41,3% dla dawki 3000 mg/dobę
• 12,6% dla grupy przyjmującej placebo

Powyższe wyniki wskazują na zależność efektu terapeutycznego od dawki oraz istotną przewagę lewetyracetamu nad placebo.⁸

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku 4-16 lat oceniano w 14-tygodniowym badaniu porównawczym z randomizacją, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, w którym wzięło udział 198 pacjentów. W badaniu stosowano lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg masy ciała na dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Wyniki badania wykazały, że redukcję częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego uzyskano u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem, natomiast w grupie placebo odsetek ten wyniósł 19,6%.⁹

Podczas długoterminowej obserwacji stwierdzono całkowite ustąpienie napadów padaczkowych na okres co najmniej 6 miesięcy u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 7,2% chorych, co potwierdza trwałość efektu terapeutycznego.¹⁰

W grupie niemowląt i małych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) skuteczność lewetyracetamu oceniono w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną placebo, obejmującym 116 pacjentów. W tym badaniu zastosowano roztwór doustny w dawkach dobowych zależnych od wieku:

• Niemowlęta w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy: 20 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększano do 40 mg/kg mc./dobę
• Niemowlęta i dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 4 lat: 25 mg/kg mc./dobę stopniowo zwiększano do 50 mg/kg mc./dobę

Dawki dobowe podawano w dwóch dawkach podzielonych. Za odpowiedź na leczenie uznawano zmniejszenie średniej dobowej częstości napadów o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych, co oceniano na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów z co najmniej 24-godzinnym badaniem wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresach oceny. Odpowiedź na leczenie stwierdzono u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 19,6% pacjentów otrzymujących placebo.¹¹

W długoterminowej obserwacji u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok. Co istotne, badaniami klinicznymi objęto również 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku (w tym 13 poniżej 6 miesięcy) z napadami częściowymi.¹²

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych

Skuteczność lewetyracetamu stosowanego w monoterapii oceniano w badaniu w grupach równoległych, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, mającym na celu wykazanie równoważności lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). W badaniu wzięło udział 576 pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne. Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi pacjenta.¹³

Sześciomiesięczny okres bez napadów osiągnięto u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2), co potwierdza równoważność terapeutyczną obu leków. Dodatkowo u ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).¹⁴

W badaniu odzwierciedlającym praktykę kliniczną, u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych z 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany jako terapia wspomagająca, możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych.¹⁵

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Do badania włączono pacjentów cierpiących na idiopatyczną padaczkę uogólnioną z napadami mioklonicznymi odpowiadającymi różnym zespołom klinicznym, przy czym u większości pacjentów rozpoznano młodzieńczą padaczkę miokloniczną. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce dobowej 3000 mg, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.¹⁶

Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł 23,3%. W dłuższym okresie obserwacji całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy odnotowano u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej u 21,0% chorych.¹⁷

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u dorosłych, młodzieży i niewielkiej liczby dzieci z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Do badania włączono pacjentów z różnymi zespołami klinicznymi, takimi jak: młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się. W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych.¹⁸

Redukcję częstości napadów PGTC o co najmniej 50% w porównaniu do okresu wyjściowego stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, natomiast w grupie placebo odsetek ten wyniósł 45,2%. W dłuższym okresie obserwacji całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy odnotowano u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej u 31,5% chorych.¹⁹