Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lewetyracetamu

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa lewetyracetamu w badaniach przedklinicznych dostarcza istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku przeciwpadaczkowego. Standardowe badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Wpływ na wątrobę zwierząt doświadczalnych

W modelach zwierzęcych zaobserwowano pewne zmiany w wątrobie, które nie wystąpiły w badaniach klinicznych, ale mogą mieć potencjalne znaczenie w praktyce klinicznej. U szczurów, i w mniejszym stopniu u myszy, po ekspozycji na lewetyracetam porównywalnej do tej u ludzi, obserwowano zmiany w wątrobie wskazujące na adaptacyjny charakter odpowiedzi organizmu. Te zmiany hepatologiczne obejmowały:²

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika wątrobowego
• Nacieczenie tłuszczowe hepatocytów
• Podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania wpływu lewetyracetamu na funkcje rozrodcze nie wykazały niekorzystnych efektów u szczurów. W testach oceniających płodność i zdolności reprodukcyjne samic i samców szczurów nie zaobserwowano działań niepożądanych po zastosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę, co odpowiada dawce 6-krotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (MRHD – maximum recommended human daily dose) w przeliczeniu na mg/m². Brak negatywnego wpływu na płodność został potwierdzony zarówno w pokoleniu F1, jak i u ich rodziców.³

Badania rozwoju zarodkowo-płodowego

Badania na szczurach

Przeprowadzono dwa badania rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD – embryo-fetal development) na szczurach, stosując dawki 400, 1200 i 3600 mg/kg mc./dobę. W jednym z tych badań przy najwyższej dawce (3600 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano niewielkie zmniejszenie masy płodu, które wiązało się z marginalnym zwiększeniem występowania zmian i nieprawidłowości szkieletowych. Co istotne, nie stwierdzono wpływu leku na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁴

Dawka NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – dawka, po której nie obserwuje się działania niepożądanego) wynosiła 3600 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic szczurów, co stanowi 12-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m². Dla płodów dawka NOAEL została ustalona na poziomie 1200 mg/kg mc./dobę.⁵

Badania na królikach

W przypadku królików przeprowadzono cztery badania rozwoju zarodkowo-płodowego z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg mc./dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg mc./dobę) wykazała istotną toksyczność dla ciężarnych samic oraz powodowała zmniejszenie masy ciała płodu. Obserwowano również zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi.⁶

W badaniach na królikach dawka NOAEL została określona jako mniejsza niż 200 mg/kg mc./dobę dla ciężarnych samic, natomiast dla płodów wynosiła 200 mg/kg mc./dobę, co odpowiada maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁷

Badania rozwoju około- i poporodowego

Przeprowadzono również badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego u szczurów, w którym zastosowano dawki lewetyracetamu wynoszące 70, 350 i 1800 mg/kg mc./dobę. Nawet przy najwyższej badanej dawce (1800 mg/kg mc./dobę, stanowiącej 6-krotność MRHD w przeliczeniu na mg/m²) nie zaobserwowano działań niepożądanych dla:

• samic F0 (matki)
• przeżywalności potomstwa F1
• wzrostu i rozwoju młodych szczurów do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki

⁸

Wpływ na młode i niedojrzałe organizmy

Szczególnie istotne z perspektywy pediatrycznej są badania dotyczące wpływu lewetyracetamu na młode, niedojrzałe organizmy. W badaniach przeprowadzonych na noworodkach oraz młodych osobnikach szczurów i psów nie wykazano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania, nawet przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg mc./dobę, co odpowiada 6-17-krotności MRHD w przeliczeniu na mg/m².⁹