Właściwości farmakokinetyczne leku Lercaprel

Lercaprel to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: enalapryl maleinian (20 mg) i lerkanidypiny chlorowodorek (10 mg). Badania farmakokinetyczne nie wykazały interakcji farmakokinetycznych między tymi składnikami podczas jednoczesnego stosowania, co ma istotne znaczenie dla skuteczności i bezpieczeństwa terapii skojarzonej.¹

Farmakokinetyka enalaprylu

Wchłanianie

Enalapryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w surowicy w ciągu jednej godziny od przyjęcia. Stopień wchłaniania enalaprylu z postaci doustnej enalaprylu maleinianu, określony na podstawie ilości wydalanej z moczem, wynosi około 60%. Istotne jest, że obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania enalaprylu podawanego drogą doustną, co zwiększa wygodę stosowania leku.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu, enalapryl podany doustnie ulega szybkiej i znacznej hydrolizie do enalaprylatu, który jest silnym inhibitorem konwertazy angiotensyny. Maksymalne stężenie enalaprylatu w surowicy występuje około 4 godziny po zażyciu doustnej dawki enalaprylu maleinianu. Efektywny okres półtrwania enalaprylatu w fazie kumulacji po wielokrotnym podaniu doustnym enalaprylu wynosi 11 godzin. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, stan stacjonarny stężenia enalaprylatu w surowicy osiągany jest po czterech dniach leczenia. Istotną informacją jest stopień wiązania z białkami osocza – w zakresie stężeń istotnych terapeutycznie, wiązanie enalaprylatu nie przekracza 60%.³

Metabolizm

Poza konwersją do enalaprylatu, nie istnieją dowody na występowanie innych istotnych szlaków metabolicznych enalaprylu. Jest to ważna informacja wskazująca na prostotę metabolizmu tej substancji.⁴

Eliminacja

Enalaprylat wydalany jest przede wszystkim przez nerki. Główne składniki wykrywane w moczu to enalaprylat, stanowiący około 40% dawki, oraz enalapryl w niezmienionej formie, stanowiący około 20% dawki.⁵

Farmakokinetyka enalaprylu w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek występuje zwiększone narażenie zarówno na enalapryl, jak i enalaprylat. W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek łagodną do umiarkowanej (klirens kreatyniny 40-60 ml/min), pole pod krzywą (AUC) enalaprylatu w stanie równowagi dynamicznej jest około dwukrotnie większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek przy dawce 5 mg raz na dobę. Natomiast w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min), AUC zwiększa się około ośmiokrotnie. W takiej sytuacji efektywny okres półtrwania enalaprylatu po zastosowaniu wielokrotnych dawek enalaprylu maleinianu ulega przedłużeniu, a czas do osiągnięcia stanu równowagi dynamicznej wydłuża się. Warto podkreślić, że enalaprylat można skutecznie usunąć z krążenia systemowego za pomocą hemodializy, przy czym klirens dializy wynosi 62 ml/min.⁶

Karmienie piersią

Przeprowadzono badania dotyczące przenikania enalaprylu do mleka kobiecego. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg pięciu kobietom po porodzie, maksymalne stężenie enalaprylu w mleku wynosiło średnio 1,7 μg/l (zakres od 0,54 do 5,9 μg/l) i występowało w ciągu 4-6 godzin po podaniu dawki. Maksymalne stężenie enalaprylatu również wynosiło średnio 1,7 μg/l (zakres od 1,2 do 2,3 μg/l), przy czym maksymalne stężenia notowano w różnych momentach w ciągu 24 godzin. Na podstawie danych o maksymalnym stężeniu w mleku, szacunkowe maksymalne spożycie leku przez niemowlę karmione wyłącznie piersią wynosiłoby około 0,16% dawki przyjmowanej przez matkę, w przeliczeniu na masę ciała.

W długoterminowym badaniu u kobiety przyjmującej doustnie enalapryl w dawce 10 mg na dobę przez 11 miesięcy, maksymalne stężenie enalaprylu w mleku wynosiło 2 μg/l i występowało 4 godziny po przyjęciu dawki, natomiast maksymalne stężenie enalaprylatu wynosiło 0,75 μg/l i występowało około 9 godzin po przyjęciu dawki. Całkowite stężenie enalaprylu oraz enalaprylatu w mleku w okresie 24 godzin wyniosło odpowiednio 1,44 μg/l oraz 0,63 μg/l. Po podaniu niższych dawek (5-10 mg) u niektórych matek stężenia enalaprylatu w mleku były niewykrywalne (<0,2 μg/l) już po 4 godzinach od przyjęcia leku.⁷

Farmakokinetyka lerkanidypiny

Wchłanianie

Lerkanidypina podana doustnie ulega całkowitemu wchłonięciu, a maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po około 1,5-3 godzinach. Interesującym aspektem farmakokinetyki lerkanidypiny jest zachowanie jej enancjomerów – oba wykazują podobny profil stężenia w osoczu, przy czym czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest taki sam. Różnice polegają na tym, że maksymalne stężenie w osoczu oraz AUC są średnio 1,2 razy większe dla (S)-enancjomeru. Okres półtrwania w fazie eliminacji obu enancjomerów jest zasadniczo taki sam, nie zaobserwowano również ich wzajemnej przemiany in vivo.⁸

Dystrybucja

Lerkanidypina charakteryzuje się szybką i rozległą dystrybucją z osocza do tkanek i narządów. Wykazuje bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, przekraczający 98%. Jest to istotne, ponieważ u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, gdy stężenia białek osocza są zmniejszone, frakcja wolnego leku może być większa, co może mieć konsekwencje kliniczne.⁹

Metabolizm

Lerkanidypina jest intensywnie metabolizowana przez enzym CYP3A4, co ma kluczowe znaczenie dla potencjalnych interakcji z innymi lekami. Substancja macierzysta nie jest wykrywana ani w moczu, ani w kale, co wskazuje na całkowitą metabolizację. Lerkanidypina przekształcana jest głównie w nieczynne metabolity, a około 50% dawki jest wydalane z moczem.¹⁰

Eliminacja

Eliminacja lerkanidypiny zachodzi głównie poprzez metabolizm. Średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 8-10 godzin. Szczególną cechą lerkanidypiny jest znaczny stopień wiązania z błonami lipidowymi, co sprawia, że jej działanie terapeutyczne utrzymuje się przez 24 godziny, mimo stosunkowo krótkiego okresu półtrwania. Nie wykazano kumulacji leku w wyniku wielokrotnego podania, co jest korzystne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii.¹¹

Liniowość lub nieliniowość

Istotną właściwością farmakokinetyczną lerkanidypiny jest nieliniowa kinetyka. Stężenie lerkanidypiny w osoczu po podaniu doustnym nie jest wprost proporcjonalne do dawki. Po podaniu 10, 20 lub 40 mg stosunek maksymalnych stężeń w osoczu wynosi 1:3:8, a stosunek AUC 1:4:18, co wskazuje na postępujące wysycenie metabolizmu pierwszego przejścia. W konsekwencji biodostępność lerkanidypiny zwiększa się wraz ze zwiększeniem dawki.¹²

Farmakokinetyka lerkanidypiny w szczególnych grupach pacjentów

Przeprowadzone badania wykazały, że właściwości farmakokinetyczne lerkanidypiny u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby są podobne do obserwowanych w populacji ogólnej, co jest istotną informacją przy doborze dawkowania.

W przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub u pacjentów poddawanych dializoterapii stężenia lerkanidypiny są większe (około 70%). U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby biodostępność układowa lerkanidypiny jest prawdopodobnie zwiększona, ponieważ lek jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W tych grupach pacjentów może być konieczne dostosowanie dawkowania.¹³