Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lercaprel (enalapryl + lerkanidypina)

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku Lercaprel obejmują badania przeprowadzone zarówno dla produktu złożonego, jak i poszczególnych substancji czynnych: enalaprylu maleinianu i lerkanidypiny chlorowodorku. Badania te pozwalają na ocenę potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku u ludzi w oparciu o modele zwierzęce oraz testy laboratoryjne.¹

Produkt skojarzony enalapryl-lerkanidypina

W badaniach przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo produktu złożonego zawierającego enalapryl i lerkanidypinę przeprowadzono: trzymiesięczną analizę toksyczności po podaniu doustnym u szczurów oraz dwa testy genotoksyczności. Wyniki tych badań wykazały, że skojarzenie obu substancji czynnych nie wpłynęło na zmianę profilu toksykologicznego w porównaniu do profili poszczególnych składników stosowanych osobno.²

Enalapryl – dane przedkliniczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego enalaprylu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi. Dostępne wyniki badań nieklinicznych nie wskazują na istnienie istotnego ryzyka stosowania tej substancji czynnej w praktyce klinicznej.³

Wpływ enalaprylu na rozrodczość

Badania toksycznego wpływu enalaprylu na reprodukcję wykazały, że substancja ta nie wpływa na płodność ani reprodukcję u szczurów oraz nie wykazuje działania teratogennego. Jednakże w badaniu, gdzie samicom szczurów podawano doustnie enalapryl od okresu przed kryciem, przez okres ciąży i w okresie laktacji, zaobserwowano zwiększoną śmiertelność wśród młodych. W badaniach potwierdzono, że enalapryl przenika przez łożysko oraz do mleka.⁴

Należy zaznaczyć, że inhibitory ACE jako grupa farmakologiczna mogą indukować działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego, powodując:⁵

• Zgon płodu
• Wady wrodzone, zwłaszcza dotyczące czaszki
• Fetotoksyczność
• Wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu
• Drożny przewód tętniczy

Te anomalie rozwojowe są najprawdopodobniej spowodowane dwoma mechanizmami: bezpośrednim działaniem inhibitorów ACE na układ renina-angiotensyna płodu oraz niedokrwieniem wynikającym z niedociśnienia matki, prowadzącym do zmniejszenia przepływu krwi między płodem a łożyskiem, co skutkuje niedostateczną podażą tlenu i składników odżywczych dla płodu.⁶

Lerkanidypina – dane przedkliniczne

Podobnie jak w przypadku enalaprylu, dane niekliniczne dla lerkanidypiny pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wskazują na istnienie szczególnego zagrożenia dla ludzi.⁷

W długoterminowych badaniach na szczurach i psach obserwowano działania związane bezpośrednio lub pośrednio ze znanymi efektami dużych dawek antagonistów wapnia. Efekty te odpowiadały głównie nasilonej aktywności farmakodynamicznej lerkanidypiny.⁸

Wpływ lerkanidypiny na rozrodczość

Leczenie lerkanidypiną nie wpływało na płodność ani ogólne zdolności rozrodcze u szczurów. Jednakże przy stosowaniu dużych dawek obserwowano:⁹

• Przedimplantacyjną utratę zarodków
• Poimplantacyjną utratę zarodków
• Opóźnienie rozwoju płodu

W badaniach nie zaobserwowano działania teratogennego lerkanidypiny u szczurów i królików, choć należy zaznaczyć, że inne pochodne dihydropirydyny wykazują działanie teratogenne u zwierząt. Istotnym spostrzeżeniem jest fakt, że lerkanidypina stosowana w dużych dawkach (12 mg/kg na dobę) podczas porodu wywoływała dystocję (zaburzenia porodu).¹⁰

Warto podkreślić, że w dostępnych badaniach przedklinicznych nie zbadano dystrybucji lerkanidypiny i/lub jej metabolitów u ciężarnych zwierząt, jak również przenikania substancji do mleka.¹¹