Właściwości farmakodynamiczne

Lercaprel to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego: enalapryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz lerkanidypinę (antagonista wapnia). Połączenie tych składników ma na celu skuteczne wyrównanie ciśnienia tętniczego u pacjentów z nadciśnieniem samoistnym poprzez addytywne działanie hipotensyjne.¹

Enalapryl – mechanizm działania

Enalaprylu maleinian stanowi sól maleinianową enalaprylu będącego pochodną dwóch aminokwasów: L-alaniny i L-proliny. Po wchłonięciu enalapryl ulega hydrolizie do aktywnej formy – enalaprylatu, który hamuje działanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym ten, będący dipeptydazą peptydylową, odpowiada za katalizowanie przekształcenia angiotensyny I w angiotensynę II – substancję o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym.²

Zahamowanie ACE powoduje następujące efekty fizjologiczne:

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza (poprzez usunięcie ujemnego sprzężenia zwrotnego na uwalnianie reniny)
• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu

³

Należy zauważyć, że inhibitor ACE jest identyczny z kininazą II, przez co enalapryl może również hamować rozkład bradykininy – peptydu o silnym działaniu wazodylatacyjnym. Znaczenie tego mechanizmu w terapeutycznym działaniu enalaprylu nie zostało jeszcze w pełni wyjaśnione.⁴

Choć główny mechanizm hipotensyjnego działania enalaprylu przypisuje się hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, warto podkreślić, że lek wykazuje skuteczne działanie przeciwnadciśnieniowe nawet u pacjentów z niską aktywnością reninową.⁵

Enalapryl – efekty kliniczne

Podawanie enalaprylu u pacjentów z nadciśnieniem prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez znaczącego zwiększenia częstości akcji serca. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne występuje rzadko. U niektórych pacjentów osiągnięcie optymalnej redukcji ciśnienia może wymagać kilkutygodniowej terapii. Nagłe przerwanie leczenia enalaprylem nie wiąże się z gwałtownym wzrostem ciśnienia.⁶

Skuteczne zahamowanie aktywności ACE obserwuje się zazwyczaj w ciągu 2-4 godzin po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki enalaprylu. Początek działania przeciwnadciśnieniowego następuje zwykle po godzinie, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest po 4-6 godzinach od zastosowania leku. Czas działania zależy od dawki, jednak przy zalecanych dawkach efekt hipotensyjny i hemodynamiczny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny.⁷

Badania hemodynamiczne u pacjentów z nadciśnieniem pierwotnym wykazały, że obniżenie ciśnienia krwi wiązało się ze zmniejszeniem oporu naczyń obwodowych i zwiększeniem pojemności minutowej serca, przy braku lub niewielkiej zmianie częstości pracy serca. Po zastosowaniu enalaprylu zwiększał się przepływ krwi przez nerki, podczas gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostawał zazwyczaj niezmieniony. Nie obserwowano objawów retencji sodu lub wody. U pacjentów z wyjściowo niskim GFR wartość ta ulegała zwykle poprawie.⁸

W krótkoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z nefropatią cukrzycową lub bez cukrzycy zaobserwowano, że enalapryl powodował zmniejszenie albuminurii, wydalania IgG oraz białka całkowitego z moczem.⁹

Enalapryl – badania kliniczne dotyczące terapii skojarzonej

Istotne wyniki dostarczyły dwa duże, randomizowane badania kontrolowane:

• ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządowymi.
• VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.

¹⁰

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to przerwano przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek) w porównaniu do grupy placebo.¹²

Lerkanidypina – mechanizm działania

Lerkanidypina należy do antagonistów wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny. Jej mechanizm działania polega na hamowaniu przezbłonowego napływu jonów wapniowych do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego rozluźnienia mięśni gładkich naczyń, co prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego.¹³

Mimo krótkiego okresu półtrwania w osoczu, lerkanidypina wykazuje przedłużone działanie przeciwnadciśnieniowe dzięki wysokiemu współczynnikowi podziału błonowego. Ponadto, dzięki wysoce wybiórczemu działaniu na naczynia, lerkanidypina nie wywiera ujemnego działania inotropowego na mięsień sercowy.¹⁴

Ponieważ rozszerzenie naczyń pod wpływem lerkanidypiny zachodzi stopniowo, rzadko obserwuje się ostre niedociśnienie z tachykardią odruchową u pacjentów z nadciśnieniem. Działanie przeciwnadciśnieniowe lerkanidypiny, podobnie jak innych asymetrycznych pochodnych 1,4-dihydropirydyny, zależy głównie od jej (S)-enancjomeru.¹⁵

Działanie skojarzone enalapryl/lerkanidypina

Skojarzenie enalaprylu i lerkanidypiny wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu niż każda z tych substancji stosowana w monoterapii.¹⁶

Badania kliniczne – Lercaprel 10 mg + 10 mg

W kluczowym badaniu klinicznym fazy III typu add-on z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u 342 pacjentów niereagujących na monoterapię lerkanidypiną 10 mg (definiowanych jako osoby z ciśnieniem rozkurczowym 95-114 mmHg oraz ciśnieniem skurczowym 140-189 mmHg), wykazano po 12 tygodniach:

• Większe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego (SSBP) mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w grupie otrzymującej terapię skojarzoną (10 mg enalaprylu + 10 mg lerkanidypiny) w porównaniu do monoterapii (obniżenie o 7,7 mmHg vs 2,3 mmHg, różnica 5,4 mmHg, p<0,001)
• Większe obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego (SDBP) mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w grupie terapii skojarzonej względem monoterapii (obniżenie o 7,1 mmHg vs 4,3 mmHg, różnica 2,8 mmHg, p<0,001)
• Znacząco wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie w grupie terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii (41% vs 24%, p<0,001 dla SSBP oraz 35% vs 24%, p=0,032 dla SDBP)
• Istotnie wyższy odsetek pacjentów, u których nastąpiła normalizacja ciśnienia tętniczego, w grupie terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii (39% vs 22%, p<0,001 dla SSBP oraz 29% vs 19%, p=0,023 dla SDBP)

<sup data-drug="Lercaprel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W kluczowej fazie III podwójnie zaślepionego badania klinicznego typu add-on, przeprowadzonego z udziałem 342 pacjentów niereagujących na leczenie lerkanidypiną w dawce 10 mg (zdefiniowanych jako osoby z ciśnieniem rozkurczowym, ang. systemic diastolic blood pressure, SDBP, 95–114 oraz ciśnieniem skurczowym, ang. systemic systolic blood pressure, SSBP, 140–189 mm Hg), obniżenie SSBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku było o 5,4 mm Hg większe u pacjentów leczonych skojarzeniem 10 mg enalaprylu i 10 mg lerkanidypiny niż u pacjentów leczonych samą lerkanidypiną w dawce 10 mg (-7,7 mm Hg wzgl. -2,3 mm Hg, p< 0,001), po 12 tygodniach tego badania. Również obniżenie SDBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku było większe o 2,8 mm Hg u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone w porównaniu do pacjentów otrzymujących monoterapię (-7,1 mm Hg wzgl. -4,3 mm Hg, p<0,001). Odsetek reakcji był znacząco większy w przypadku leczenia skojarzonego niż monoterapii: 41% wzgl. 24% (p< 0,001) w odniesieniu do SSBP i 35% wzgl. 24% (p=0,032) w odniesieniu do SDBP. U znacznie większego odsetka pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone nastąpiła normalizacja SSBP (39% wzgl. 22%, p17

W otwartej, długoterminowej fazie uzupełniającej tego badania u 133 z 221 pacjentów zwiększono dawkę do 20 mg enalaprylu i 10 mg lerkanidypiny, jeśli ciśnienie krwi utrzymywało się powyżej 140/90 mmHg. Normalizację rozkurczowego ciśnienia tętniczego po zwiększeniu dawki uzyskano u 1/3 z tych pacjentów. ^{140/90 mm Hg: dawkę zwiększono u 133 z 221 pacjentów, normalizację SDBP po zwiększeniu dawki uzyskano u 1/3 z tych pacjentów.”>18}

Badania kliniczne – Lercaprel 20 mg + 10 mg

W kluczowym badaniu klinicznym fazy III typu add-on z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym u 327 pacjentów niereagujących na monoterapię enalaprylem 20 mg (definiowanych jako osoby z ciśnieniem rozkurczowym 95-114 mmHg oraz ciśnieniem skurczowym 140-189 mmHg), zaobserwowano:

• Istotnie większe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego (SSBP) mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w grupie otrzymującej terapię skojarzoną (20 mg enalaprylu + 10 mg lerkanidypiny) w porównaniu do monoterapii (obniżenie o 9,8 mmHg vs 6,7 mmHg, p=0,013)
• Znacząco większe obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego (SDBP) mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w grupie terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii (obniżenie o 9,2 mmHg vs 7,5 mmHg, p=0,015)
• Nieznacznie wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie w grupie terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii (53% vs 43%, p=0,076 dla SDBP i 41% vs 33%, p=0,116 dla SSBP)
• Nieznacznie wyższy odsetek pacjentów, u których nastąpiła normalizacja ciśnienia tętniczego, w grupie terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii (48% vs 37%, p=0,055 dla SDBP oraz 33% vs 28%, p=0,325 dla SSBP)

¹⁹

Badania kliniczne – Lercaprel 20 mg + 20 mg

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym według schematu badania czynnikowego z grupą przyjmującą placebo oraz grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, z udziałem 1039 pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem (definiowanych jako osoby z SDBP w gabinecie lekarskim 100-109 mmHg, SSBP <180 mmHg oraz DBP mierzonym w domu ≥85 mmHg), wykazano:

• U pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną (20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny) wystąpiło znacznie większe obniżenie SDBP i SSBP mierzonego zarówno w gabinecie lekarskim, jak i w domu, w porównaniu do placebo (p<0,001)
• Klinicznie istotne różnice w zmianie SDBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w gabinecie lekarskim w porównaniu do wartości wyjściowych:
  • Terapia skojarzona (20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny): obniżenie o 15,2 mmHg
  • Monoterapia enalaprylem 20 mg: obniżenie o 11,3 mmHg (p=0,004 vs terapia skojarzona)
  • Monoterapia lerkanidypiną 20 mg: obniżenie o 13,0 mmHg (p=0,092 vs terapia skojarzona)
• Klinicznie istotne różnice w zmianie SSBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w gabinecie lekarskim w porównaniu do wartości wyjściowych:
  • Terapia skojarzona (20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny): obniżenie o 19,2 mmHg
  • Monoterapia lerkanidypiną 20 mg: obniżenie o 13,0 mmHg (p=0,002 vs terapia skojarzona)
  • Monoterapia enalaprylem 20 mg: obniżenie o 15,3 mmHg (p=0,055 vs terapia skojarzona)
• Znaczące zwiększenie odsetka odpowiedzi dla SDBP (75%) i SSBP (71%) w grupie terapii skojarzonej 20 mg + 20 mg w porównaniu z placebo (p<0,001) oraz obiema monoterapiami (p<0,01)
• Wyższy odsetek pacjentów, u których nastąpiła normalizacja ciśnienia tętniczego, w grupie terapii skojarzonej 20 mg + 20 mg (42%) w porównaniu z grupą placebo (22%)

<sup data-drug="Lercaprel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym według schematu badania czynnikowego z grupą przyjmującą placebo oraz grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną, w którym udział wzięło 1039 pacjentów z umiarkowanym nadciśnieniem (zdefiniowanych jako osoby z SDBP mierzonym w gabinecie lekarskim 100–109 mm Hg, SSBP <180 mm Hg oraz z DBP mierzonym w domu ≥85 mm Hg), u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone 20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny wystąpiło znacznie większe obniżenie SDBP mierzonego w gabinecie lekarskim oraz w domu, a także SSBP, w porównaniu do placebo (P<0,001). Klinicznie znaczące różnice w zmianie SDBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w gabinecie lekarskim w odniesieniu do wartości bazowych zaobserwowano w przypadku leczenia skojarzonego 20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny (–15,2 mm Hg, n = 113), w porównaniu do monoterapii enalaprylem w dawce 20 mg (– 11,3 mm Hg, P = 0,004, n = 113) lub lerkanidypiną w dawce 20 mg (–13,0 mm Hg, P = 0,092, n=113). Podobnie klinicznie znaczące różnice w zmianie SSBP mierzonego podczas najmniejszego stężenia leku w gabinecie lekarskim w odniesieniu do wartości bazowych zaobserwowano w przypadku leczenia skojarzonego 20 mg enalaprylu + 20 mg lerkanidypiny (–19,2 mm Hg) w porównaniu do monoterapii lerkanidypiną w dawce 20 mg (–13,0 mm Hg, P = 0,002) lub enalaprylem w dawce 20 mg (–15.3 mm Hg, P = 0,055). Klinicznie znaczące różnice zaobserwowano również w SBP i DBP w pomiarze domowym. Znaczące zwiększenie odsetka reakcji dla SDBP (75%) i SSBP (71%) zaobserwowano dla leczenia skojarzonego 20 mg + 20 mg, w porównaniu z placebo (P<0,001) oraz obiema monoterapiami (P20

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych produktu Lercaprel

Produkt leczniczy Lercaprel zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania hipotensyjnego. Enalapryl, jako inhibitor ACE, hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron, zmniejszając stężenie angiotensyny II i aldosteronu, co prowadzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych. Lerkanidypina, jako antagonista wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny, blokuje napływ jonów wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń, prowadząc do ich rozluźnienia i zmniejszenia oporu obwodowego.

Badania kliniczne potwierdziły addytywny efekt hipotensyjny skojarzenia enalaprylu z lerkanidypiną, przewyższający działanie każdego z tych leków stosowanych w monoterapii. Produkt Lercaprel w różnych dawkach (10 mg + 10 mg, 20 mg + 10 mg, 20 mg + 20 mg) wykazał skuteczność w obniżaniu zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego ciśnienia tętniczego oraz w zwiększaniu odsetka pacjentów osiągających normalizację ciśnienia krwi, zwłaszcza u osób nieodpowiadających na monoterapię.