Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące lenalidomidu dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku, obejmując wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy, potencjalną toksyczność po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, działanie mutagenne oraz inne aspekty bezpieczeństwa stosowania.¹

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Badania nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, wykazały znaczący potencjał teratogenny substancji. U potomstwa samic małp, którym podawano lenalidomid w trakcie ciąży, obserwowano poważne wady wrodzone, w tym:²

• Atrezję odbytu – nieprawidłowe zamknięcie końcowego odcinka przewodu pokarmowego
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, takie jak:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Kończyny o braku rotacji i/lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców) i/lub polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Dodatkowo u pojedynczych płodów odnotowano różnorodne nieprawidłowości dotyczące narządów wewnętrznych, takie jak:³

• Odbarwienie narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Podobne badania prowadzone u królików wykazały, że po podaniu doustnym lenalidomidu w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę dochodziło do zmian rozwojowych. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano brak płata środkowego płuc z zależnością od wielkości dawki, a przy dawce 20 mg/kg/dobę przemieszczenie nerek. Pomimo występowania tych efektów przy dawkach toksycznych dla matek, mogą one być wynikiem bezpośredniego działania leku na rozwijające się płody. Dodatkowo, przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę stwierdzano zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁴

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni przekraczały 2000 mg/kg/dobę. ^{2000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>5}

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym lenalidomidu u szczurów w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni zaobserwowano:⁶

• Odwracalne zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach
• Efekt ten był bardziej zaznaczony u samic
• Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (poziom NOAEL) określono jako poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC

Wyniki badań toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym lenalidomidu u małp wykazały zróżnicowane efekty zależne od zastosowanej dawki:⁷

Przy dawkach 1 i 2 mg/kg/dobę podawanych małpom przez okres do 1 roku obserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych wystąpiło przy dawce 1 mg/kg/dobę, co odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi obliczanej przez porównanie wartości AUC.⁸

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Kompleksowe badania mutagenności przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu na poziomie genowym i chromosomalnym. Ocena potencjału mutagennego obejmowała następujące modele:⁹

• Badania in vitro:
  • Test na mutacje bakterii
  • Test na limfocytach ludzkich
  • Test na komórkach chłoniaka myszy
  • Test transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojąderek komórkowych szczura

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań karcynogenności lenalidomidu, które mogłyby dostarczyć informacji o potencjalnym ryzyku rozwoju nowotworów po długotrwałej ekspozycji na lek.¹⁰