Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid jest związkiem posiadającym asymetryczny atom węgla, co umożliwia występowanie w aktywnych optycznie postaciach S(-) i R(+). Produkt jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, ale najwyższą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, po 0,5-2 godzinach od podania. Istotną cechą farmakokinetyki lenalidomidu jest proporcjonalny wzrost wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wraz ze zwiększaniem dawki. Wielokrotne podawanie leku nie powoduje znaczącej kumulacji w organizmie.²

Przeprowadzone badania wykazały, że przyjmowanie lenalidomidu z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznym zmniejsza wchłanianie leku. Skutkuje to obniżeniem wartości AUC o około 20% oraz zmniejszeniem Cmax w osoczu o 50%. Warto jednak zaznaczyć, że w kluczowych badaniach klinicznych przeprowadzonych dla celów rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi lek podawano bez uwzględnienia przyjmowania pokarmu. Z tego względu lenalidomid może być stosowany niezależnie od posiłków.³

Badania populacyjne farmakokinetyki wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu jest porównywalna w różnych jednostkach chorobowych – u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) oraz chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Dystrybucja

Lenalidomid cechuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C) lenalidomidu, poziom wiązania z białkami wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Lek przenika także do nasienia ludzkiego, gdzie jego stężenie wynosi mniej niż 0,01% podanej dawki przy dawkowaniu 25 mg/dobę. Co istotne, lenalidomid staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny już po 3 dniach od zakończenia terapii.⁶

Metabolizm

Wyniki badań in vitro wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Sugeruje to, że podawanie lenalidomidu z produktami leczniczymi hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji lekowych. Dodatkowo, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oraz UGT1A1, co minimalizuje ryzyko interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.⁷

Badania in vitro wykazały również, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych białek transportowych, w tym:⁸

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów MRP1, MRP2 oraz MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej
• transporterów anionów organicznych OAT1 oraz OAT3
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• transporterów kationów organicznych OCT1 oraz OCT2
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1
• transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2

Dodatkowo, lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁹

Eliminacja

Lenalidomid jest wydalany z organizmu przede wszystkim przez nerki. Wydalanie nerkowe stanowi 90% całkowitej eliminacji leku, podczas gdy zaledwie 4% wydalane jest z kałem. Lenalidomid ulega metabolizmowi w niewielkim stopniu, ponieważ 82% podanej dawki wydalane jest w niezmienionej postaci wraz z moczem. Zidentyfikowane metabolity – hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid, stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.¹⁰

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza wartość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na istnienie aktywnego mechanizmu wydalania, przynajmniej w części. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 3 godziny u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5-25 mg/dobę i mieści się w zakresie 3-5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.¹¹

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę

Wiek

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych oceniających wpływ wieku na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu. Jednak analiza danych z badań populacyjnych, obejmujących osoby w wieku 39-85 lat, wykazała, że wiek nie wpływa na klirens lenalidomidu (a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu). Niemniej, ze względu na częstsze występowanie zmniejszenia czynności nerek u osób w podeszłym wieku, zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowanie funkcji nerek.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi wykazały, że pogorszenie funkcji nerek istotnie wpływa na parametry farmakokinetyczne lenalidomidu. Wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny poniżej 50 ml/min obserwowano proporcjonalne zmniejszenie klirensu lenalidomidu i zwiększenie wartości AUC:¹³

• u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – około 2,5-krotny wzrost AUC
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – około 4-krotny wzrost AUC
• u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej – około 5-krotny wzrost AUC

Wszystkie wartości odnoszą się do porównania z łączoną grupą osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Dodatkowo, zaburzenia czynności nerek prowadzą do wydłużenia okresu półtrwania lenalidomidu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek poniżej 50 ml/min.¹⁵

Istotne jest, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartości Cmax pozostają podobne zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej hemodializy usuwane jest około 30% leku.¹⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Badania populacyjne farmakokinetyki uwzględniały osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N = 16, bilirubina całkowita > 1 do ≤ 1,5 × GGN lub AST > GGN). Wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Inne czynniki wewnętrzne

Przeprowadzone analizy populacyjne wykazały, że parametry demograficzne i osobnicze, takie jak:¹⁸

• masa ciała (w zakresie 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)

nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.